Novel regulatory mechanism of muscle-bone-fat by a phosphatase cascade in lipid metabolism

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昨年度の研究において、タモキシフェン誘導性全身性核膜脱リン酸化酵素1欠損マウスが、重症骨粗鬆症、筋萎縮症、脂肪異栄養症の合併症を発症することを見出した。本年度の研究においては、これに加えて、このマウスが運動神経障害を呈することを見出した。タモキシフェン誘導性全身性核膜脱リン酸化酵素1欠損マウスでは、タモキシフェン投与２週間後から体重の減少、握力の減少が見られた。タモキシフェン投与4週後から後肢の伸展反射に異常が見られた。ワイヤハングテストの結果、握力の減少よりも早いタモキシフェン投与１週間後から金網をつかむことができない表現型が見られた。フットプリント解析の結果、歩行、四肢の指の開きに異常があることが分かった。脊髄の組織学的解析により、野生型に比べて、核膜脱リン酸化酵素1遺伝子欠損マウスでは、細胞質にユビキチン凝集体を含む細胞が多く観察され、運動神経変性が起きている可能性が示唆された。しかしながら、ミエリンマーカー、グリア細胞マーカー、炎症マーカーについては、遺伝子発現レベルに差は見られなかった。骨格筋の組織学的解析により、核膜脱リン酸化酵素1欠損マウスで筋線維の委縮が見られ、再生筋線維に特徴的な内在核が見られた。以上のことから、本年度の研究では、全身での、核膜脱リン酸化酵素1遺伝子欠損により骨粗鬆症、筋萎縮症、脂肪異栄養症、運動神経障害という様々な疾患の合併症状を示すことが示唆された。つまり、核膜脱リン酸化酵素1遺伝子は、全身の健康維持のために非常に重要な役割を果たすことが明らかになった。