Higher depeleopemt of disease-drug molecular path graph system

点击翻译按钮获取中文摘要

2022年度計画に従い、疾患-治療薬経路グラフデータ高次化のために、主として医薬品(ドラッグ)立体構造モデルの構築および立体構造データの疾患-治療薬経路グラフへの連結するための高次化研究を実施し、高分子薬(抗体・核酸など約500分子)を除く約21,000の構造モデルを構築した。高分子薬については、翻訳後修飾(糖鎖修飾)・人為的修飾(リンカーによる医薬品の添加やPEG化)など手動モデリングの過程を要するので、alphafold2などを活用しながら構築をすすめ、主に核酸医薬品など全体の30％程度のモデルを構築した。現在は主として抗体医薬品のモデル構築を進めている。また疾患-治療薬パスの勾配ブースト決定木(GBDT)による予測精度の検証のため、ヒト疾患一般に対して平均して高いスコアを示すドラッグターゲット(ヒトタンパク質)を予測し、文献調査などから近年新規に提唱されたターゲットが含まれるか検討を行い、新規ターゲットが有意に高スコアを示すことを見出した。これはすべてのヒトタンパク質を起点(仮定ターゲット)としてすべてのヒト疾患に対する有効性を数値化し、全体(19412タンパク質分子)の分布を、近年(2017年以降)新規のターゲットとして論文等で提唱されたタンパク質(ANGPTL3, TSLP, IL17F, FCGRTなど46分子)の分布と比較したもので、DTXによりターゲット候補の得点(平均0.28, 分散0.05)はt検定でP<0.0001で全体(平均0.12, 分散0.07)と異なる分布を示した。この結果によりDTXによる予測の有効性が裏づけられた。