Macrophage-mediated reprogramming of liver microenvironment for NASH treatment

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昨年度明らかにしつつあった、ナノメディシンのNASHモデルマウスに対する治療効果の実験を進め、より強固な証拠を得た。一方、ナノメディシンは本モデルマウスにおいて、脂肪蓄積を改善しなかった。これは、脂肪排出を担うVLDL合成に不可欠なコリンやメチオンニンがNASH食に含まれていないため、正確な評価ができないためである。そこで、これらが含まれる高脂肪食給餌型のNASHモデルマウスを用いて同様の検討を行った。その結果、ナノメディシンは、肝臓への脂肪蓄積を著しく抑制した。また、抗炎症や抗線維化作用も認められた。さらに、メタボ疾患の原因である脂肪炎症や脂肪組織の線維化についても減少させた。以上、ナノメディシンは、NASHの病理学的特徴である、「脂肪変性」、「炎症」、「線維化」を抑制できることが明らかとなった。ナノメディシン投与群では、炎症性マクロファージの減少、修復性マクロファージの増加、そして、肝線維化の責任細胞である活性化肝星細胞の減少が認められた。これらの細胞群の変動は、Xあるいはリポソームの単独投与では確認されなかった。一方、線維化の促進に関与するサイトカインおよびケモカインの肝臓における濃度を評価したところ、ナノメディシン投与群では減少していた。すなわち、ナノメディシンは、マクロファージ表現型のスイッチングを促し、線維化に関与するサイトカインを減少することで、線維化を抑制することが明らかとなった。より詳細な分子群の解析のため、RNA-seq評価を実施し、現在解析を行っている。