エンハンサープロファイリングによる造血器腫瘍の分子病態理解と治療法の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

三年度においては、二年度に引き続いて、成人Ｔ細胞性白血病（ATL）、形質細胞白血病（PCL）と多発性骨髄腫（MM）、びまん性大細胞性リンパ腫（DLBCL）と二次性白血病を対象として、エンハンサー解析、遺伝子発現解析とゲノム解析を行った。まず、ATLに関して、前年度までに同定した遺伝子異常に注目して機能解析を行った。特にTP73遺伝子に着目し、スーパーエンハンサーが存在する部位に一致してDNA切断点が認められ、これらがエキソン2と3の欠失を招いてTP73遺伝子の機能変化をもたらし、結果的にATL細胞の増殖促進に働く可能性があることを報告した。また、新たに同定した新規non-coding RNAに関して、CRISPR/Cas9やRNA-seqを用いてその機能解析を行った。次に、PCLに関して、MMから二次性PCLに進展したケースに注目し、同一患者由来の複数のステージや異なる病変（骨髄、末梢血、胸水）からのサンプルを用いて、全ゲノム解析と遺伝子発現解析を行った。データ解析により、全ての段階で共通して認められる遺伝子異常、並びに、それぞれのサンプルで特徴的に認められる異常を選定した。例えば、KRAS遺伝子の変異がMMの段階から全てのサンプルで認められた一方で、PCLの段階で骨髄や末梢血サンプルのみで認められる異常が存在しており、それぞれが別のクローンとして進化している可能性が示唆された。また、DLBCLへの化学療法を契機に慢性単球性白血病と急性骨髄性白血病を発症した例について全ゲノム解析を行い、MLL遺伝子を含む新たな染色体転座を同定し、急性骨髄性白血病への進展時にKRAS遺伝子の変異を新たに獲得して、これらが白血病クローンの形質転換に寄与した可能性を報告した。