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胃がん幹細胞の同定および制御機構の解明

胃癌干细胞的鉴定及调控机制的阐明

基本信息

批准号：
19K16710
负责人：
寺門侑美
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K16710/
关键词：
幹細胞胃がんマウスモデルオルガノイド Lgr5

项目摘要

胃上皮選択的に変異を誘発できる Cldn18-IRES-CreERT2 マウスを新たに樹立し、TCGAの胃がんデータベースで報告されている WNT ・RASシグナル、TP53 遺伝子に変異を誘導できるマウスと交配することで、ヒト転移性胃がんを再現できる新規胃がんマウスモデルの開発に成功した。これらのマウスに生じる胃がん組織と実際の患者の胃がん組織を詳細に比較解析することで、ヒトの進行性胃がんで見られる特徴や遺伝子発現が正確に再現されていることを確認した。また、マウス胃がん組織から樹立したオルガノイドをマウスの胃に同所移植することで、胃がんの転移過程を再現し質の揃った大規模で迅速な解析を可能にする同所移植モデルの開発を行った。これらのモデルを用いた詳細な解析を通してLgr5 遺伝子を発現する胃がん細胞が、胃がんの発生・進行に重要な役割を果たしていることを突き止めた。また、生体内で Lgr5 陽性胃がん細胞を除去する薬剤を用い、胃がんの転移に対する Lgr5 陽性胃がん細胞の寄与を調べた結果、Lgr5 陽性胃がん細胞が胃がんの転移に必須である胃がん幹細胞であることを発見しました。さらに、Lgr5 陽性胃がん幹細胞を除去しつつ5-FUを併用することで、生体内で胃がんの進行・転移を効果的に抑制できることを明らかにした。この結果は、ヒト胃がん組織にも存在する Lgr5 陽性胃がん細胞を標的とした治療法の開発に大きな臨床的意義があることを示唆している。さらに、我々が開発した新たな胃がんマウスモデルは、胃がんの発生・進行・転移メカニズムの解明，新規診断薬や治療薬のスクリーニング・前臨床研究にも応用できる可能性がある。

Gastric epithelium selection method Cldn18-IRES-CreERT2マウスを新たにEstablishmentし、TCGAのgastricがんデータベースでreportされている WNT・RASシグナル、TP53 Induced できるマウスと mating することで、ヒト転The new rules of the stomach are reproduced by the new rules of the stomach.これらのマウスに生じるgastric tissueと実界のPatient stomach tissueをDetailsにComparative analysisすることで, ヒトの progressive stomach がんで见られる特徴や伝子発 appear がcorrectly reproduce されていることをconfirm した.また、マウスがんTissue establishment したオルガノイドをマウスの丝に Same as the same place transplanted することで、灌んThe transfer process is reproduced in a large-scale and rapid analysis and is possible in the same way as the transplantation is carried out.これらのモデルを用いたDetailed analysisを通してLgr5 The remaining cells of the stomach and the growth of the stomach are important.また、In vivo で Lgr5 positive gastric がん cellsをremoval する薬を用い、gastric がんの転movable に対する Lgr5 positive gastric がん cells の发与をadjusted べた results, Lgr5 Positive gastric cells must be transferred to the gastric stem cells.さらに、Lgr5 Positive gastric stem cells removed the 5-FU and used it to suppress the effect of in vivo gastrointestinal transplantation. Lgr5 The clinical significance of positive gastric cells and the treatment method of positive gastric cancer are as follows:さらに、我々が开発した新たな心がんマウスモデルは、气がんの発生・ progress・転动メカニズIt is clear that the new rules for diagnosis, treatment and pre-clinical research have revealed the possibility of using it.