Novel therapeutic strategy for canine urothelial carcinoma: cancer elimination by anti-inflammation with BRAF inhibitor

犬尿路上皮癌的新治疗策略：BRAF抑制剂抗炎消除癌症

• 批准号: 19K15976
• 负责人: 木之下 怜平
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K15976/
• 关键词: 犬尿路上皮がん; BRAF阻害薬; ダブラフェニブ; BRAF遺伝子変異; 尿路上皮癌; イヌ尿路上皮がん; BRAF阻害剤; 犬尿路上皮癌; 分子標的治療; RNA-Seq; 抗炎症療法

イヌ尿路上皮がん(UC)は非ステロイド系抗炎症薬に反応を示す唯一のがんである。しかし、耐性の発現やそのほかの治療の選択肢に乏しく、UCの予後改善のた めに新たな治療法の確立が求められている。これまでに我々は、UCが炎症の促進に関わるプロスタグランジンE2(PGE2)を大量に産生しており、UCに高率に認め られるBRAF遺伝子変異がそれを制御することを世界に先駆けて明らかにした。そこで本研究では、BRAF遺伝子変異をターゲットにすることでUCの炎症環境を制御 できるのではないかという考えのもと、BRAF阻害剤を用いた新たながん治療法の確立を目指すとともに、尿中のUC細胞の遺伝子発現を解析することで、生体にお けるBRAF阻害がUCの炎症環境の構築にもたらす影響や、耐性機序のもととなる表現型の変化を明らかにすることを目的としている。 BRAF阻害剤であるダブラフェニブのイヌに対する投与プロトコルは検討されていないが、我々はノバルティスファーマに提供依頼し、本研究でのダブラフェニ ブの使用を可能にした。同社の販売前安全性試験の結果から、イヌにおけるダブラフェニブの臨床的な用量が5mg/kg/日と算定し、高用量で投与した際の重要な 副作用が皮膚、心血管系に起こりうることが明らかとなった。 令和3年、北海道大学附属動物病院倫理審査委員会の承認を得て、同動物病院に来院したBRAF遺伝子変異陽性UCの犬6症例に対してダブラフェニブの投与を行っ た。臨床的有効性はPR1例、SD4例、PD1例であり、多くの症例で臨床上の改善が得られた。3例で副作用と思われる皮膚腫瘤を認めたが、投薬減量または中止が必 要な症例はいなかった。また、臨床試験前および終了時に採取した尿中の腫瘍細胞からDNAとRNAの抽出を行った。

Urotheliosis (UC) is a unique anti-inflammatory drug. The development of tolerance and the establishment of new therapies for UC are lacking. This is the first time in the world that we have seen the rise of BRAF gene in the promotion of inflammation. In this study, BRAF gene expression was analyzed for the control of UC inflammatory environment, and BRAF inhibitor was used to establish new therapeutic methods for UC inflammatory environment. The expression of tolerance is different. BRAF inhibitors provide a basis for the study of possible uses of BRAF inhibitors. The results of the pre-marketing safety test showed that the clinical dosage was 5mg/kg/day, and the important side effects of high dosage were caused by skin and cardiovascular system. In 2003, the Ethics Review Committee of Hokkaido University Animal Hospital approved the approval of six cases of UC in the same animal hospital. The clinical symptoms were PR in 1 case, SD in 4 cases, PD in 1 case, and clinical improvement in many cases. 3 cases of side effects: skin tumor recognition, dosage reduction, discontinuation, and necessary symptoms DNA and RNA were extracted from tumor cells in urine at the end of clinical trials.