気管支喘息病態のステロイド抵抗性獲得機序に関する研究

支气管哮喘病理中激素抵抗的获得机制研究

• 批准号: 19K16380
• 负责人: 松山 真吾
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K16380/
• 关键词: 喘息; 気道粘液; MUC5AC; IL-13; IL-17; 気管支喘息; 粘液産生; ステロイド抵抗性; Interleukin-13; Interleukin-17

本研究では, 重症化喘息のステロイド 抵抗性の粘液産生に関わる重要なサイトカインとして抽出したIL-17AとIL-13に関して, その真の寄与と役割について解析 した. まず, 本研究では, チリダニ抽出物(HDM)を頻回投与することで誘導した重症喘息モデルの病態を評価した. その結果, 本モデルで特徴的なステロイド抵 抗性の気道粘液MUC5AC遺伝子の産生はIL-17A欠損マウスでは認められず, ステロイド(dexamethasone;DEX)の投与によってその発現亢進が抑制された. さらに, この結果と一致して, IL-17A欠損マウスでは粘液産生細胞である杯細胞の過形成もDEXにより抑制された. 一方, 喘息の病態形成に重要な役割を果たすIL-13等の Th2サイトカインの発現量や粘液産生のメディエーターとなるTGF-α等のEGFRリガンドの発現, ILC2の活性化因子であるTSLPやIL-33の発現は, IL-17Aの欠損の影 響を受けなかった. さらに, IL-17A欠損マウスで消失したステロイド抵抗性の粘液産生をIL-17Aの追加投与により再現できるかを検証した. その結果, IL-17A を追加投与したマウスでは, 粘液の産生および杯細胞の過形成はDEXで抑制されなかった. 一方, 本モデルにおける肺組織中の免疫細胞の解析から, IL-17Aの欠 損により喘息で特徴的な好酸球炎症に著明な変化はなく, わずかに誘導された好中球炎症の抑制が認められるが, これらはDEXの投与により完全に抑制されるこ とが明らかになった. また, モルモット気道上皮細胞を用いた杯細胞のin vitro ALI分化培養系を用いた解析から, IL-13単独で誘導した杯細胞の分化そのもの がステロイド抵抗性を示すことが示唆された.

This study demonstrated that IL-17 A and IL-13 are important factors in the pathogenesis of severe wheezing and resistance to mucus production. In this study, we evaluated the effects of HDM on the induction of severe wheezing. As a result, IL-17A deficiency was recognized in the production of dexamethason (DEX), which was characterized by the presence of dexamethason (DEX) and the inhibition of dexamethason (DEX). In addition, IL-17 A was found to be deficient in mucus producing cells and inhibited by DEX. On the one hand, the important function of asthma pathogenesis is the development of IL-13 and other Th2 protein, the development of EGFR protein such as TGF-α, the development of ILC2 activation factor TSLP and IL-33, and the impact of IL-17A deficiency. In addition, IL-17A deficiency has disappeared and resistance to mucus production has been demonstrated. As a result, IL-17 A was added to inhibit the production of mucus and the formation of cup-shaped cells. On the one hand, immune cell analysis in lung tissue, IL-17 A deficiency, asthma, characteristic of the inflammatory process of the lung, the induction of DEX completely inhibited the inflammatory process of the lung. In addition, IL-13 alone was used to induce the differentiation of cultured cells in vitro.