気管支喘息病態のステロイド抵抗性獲得機序に関する研究

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本研究では, 重症化喘息のステロイド 抵抗性の粘液産生に関わる重要なサイトカインとして抽出したIL-17AとIL-13に関して, その真の寄与と役割について解析 した. まず, 本研究では, チリダニ抽出物(HDM)を頻回投与することで誘導した重症喘息モデルの病態を評価した. その結果, 本モデルで特徴的なステロイド抵 抗性の気道粘液MUC5AC遺伝子の産生はIL-17A欠損マウスでは認められず, ステロイド(dexamethasone;DEX)の投与によってその発現亢進が抑制された. さらに, この結果と一致して, IL-17A欠損マウスでは粘液産生細胞である杯細胞の過形成もDEXにより抑制された. 一方, 喘息の病態形成に重要な役割を果たすIL-13等の Th2サイトカインの発現量や粘液産生のメディエーターとなるTGF-α等のEGFRリガンドの発現, ILC2の活性化因子であるTSLPやIL-33の発現は, IL-17Aの欠損の影 響を受けなかった. さらに, IL-17A欠損マウスで消失したステロイド抵抗性の粘液産生をIL-17Aの追加投与により再現できるかを検証した. その結果, IL-17A を追加投与したマウスでは, 粘液の産生および杯細胞の過形成はDEXで抑制されなかった. 一方, 本モデルにおける肺組織中の免疫細胞の解析から, IL-17Aの欠 損により喘息で特徴的な好酸球炎症に著明な変化はなく, わずかに誘導された好中球炎症の抑制が認められるが, これらはDEXの投与により完全に抑制されるこ とが明らかになった. また, モルモット気道上皮細胞を用いた杯細胞のin vitro ALI分化培養系を用いた解析から, IL-13単独で誘導した杯細胞の分化そのもの がステロイド抵抗性を示すことが示唆された.