L type calcium channel regulation of PKA phosphorylation via calmodulin

L型钙通道通过钙调蛋白调节PKA磷酸化

• 批准号: 19K16493
• 负责人: 高 青華
• 金额: $ 1.16万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K16493/
• 关键词: カルモジュリン; PKA; CaMKⅡ; Cav1.2型チャネル; Ｌ型Caチャネル; PKAリン酸化

Cav1.2型Caチャネルの活性調節には、カルモジュリン（Calmodulin, CaM）によるCa2+依存性促通（CDF）とCa2+依存性不活性化（CDI）の二重調節作用がある。PKAはβアドレナリン受容体などの刺激によって、活性化されて、Cav1.2型チャネルをリン酸化して、チャネルの開口確率を増加させる。本研究はPKAによるチャネルαサブユニット近位C末部（つまりCT1領域）のリン酸化について検討することである。モルモット心筋細胞にパッチクランプinside-out記録をして、電気生理学的実験によりPKAリン酸化がCaMのCT1への結合に与える影響が判明した。2020年度には、低Ca2+濃度でCT1BのCaチャネル活性への促進作用には濃度依存性があることが判明した。さらに、低Ca2+濃度でCT1BのCaチャネル活性への維持作用の濃度依存性が判明した。一方、細胞内Ca2+濃度が増加すると、Ca2+はCaMと結合して、CaMKⅡは、Ca2+/CaMと結合することによって活性化される。CaMKⅡは心肥大から心不全への非代償性変化に至る心不全の因子であり、Caチャネルの機能異常をよく引き起こす。我々は心肥大動物モデルを使って、PKAとCaMKⅡの関連についても検討していた。以上の結果は、一部分は論文を作って発表した。他の結果は投稿する予定である。本研究により生理的および病態におけるCaチャネルの調節が深く理解される。

Ca2 +-dependent activation (CDF) and Ca2 +-dependent inactivation (CDI) are the dual regulatory effects of Calmodulin (CaM). PKA receptor activation, activation, acidification, and open rate of Cav 1.2-type protein production increased as time went by. In this study, the PKA was examined for the presence of a protein in the proximal C region (CT1 region). The effects of PKA acidification on the binding of CaM to CT1 were identified by electrophysiological analysis of the inside-out records of cardiac muscle cells. In 2020, the concentration dependence of Ca ~(2+) on the activity of CT1B was identified. In addition, the concentration-dependence of the maintenance of CT1B's Ca ~(2+) activity at low Ca2 + concentrations has been established. On the one hand, the intracellular Ca2 + concentration increased, Ca2 + and CaM binding increased, CaMKⅡ and Ca2 +/CaM binding increased, and CaMK Ⅱ activity increased. CaMKⅡ causes cardiac hypertrophy, cardiac insufficiency and non-compensatory transformation to cardiac insufficiency. The relationship between PKA and CaMK II is discussed in detail. The above results show that some of the papers are published. The result of his contribution is predetermined. This study is aimed at understanding the regulation of physiological and pathological factors.

项目成果

The LQT-associated calmodulin mutant E141G induces disturbed Ca2+-dependent binding and a vibration-like gating mode of the CaV1.2 channel.

• DOI: 10.1152/ajpcell.00019.2020
• 发表时间: 2020-03
• 期刊: American journal of physiology. Cell physiology
• 作者: Jingyang Su;Qinghua Gao;Lifeng Yu;Xuanxuan Sun;Rui Feng;Dongxue Shao;Yuan Yuan-Yuan;Zhengnan Zhu;Xuefei Sun;M. Kameyama;Liying Hao

Sustained increased CaMKII phosphorylation is involved in the impaired regression of isoproterenol-induced cardiac hypertrophy in rats

• DOI: 10.1016/j.jphs.2020.07.001
• 发表时间: 2020-09-01
• 期刊: JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES
• 影响因子: 3.5
• 作者: Li, Jingyuan;Gao, Qinghua;Hao, Liying
• 通讯作者: Hao, Liying