成人T細胞白血病リンパ腫の治療抵抗性病変形成に関わるエピゲノム機構の解明と克服

阐明和克服成人 T 细胞白血病-淋巴瘤耐药性病变形成所涉及的表观基因组机制

• 批准号: 19K16752
• 负责人: 戸谷 治仁
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K16752/
• 关键词: 成人T細胞白血病リンパ腫; HGF; エピゲノム; サイトカイン; 腫瘍微小環境

成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）は難治性造血器腫瘍の一つであり、多彩な臨床所見を呈する。治療抵抗性となりやすいリンパ節をはじめとする非末梢血病変におけるATL細胞の特徴を明らかにすることは今後の治療戦略に重要である。リンパ節由来ATL細胞株（HUT102）と末梢血由来ATL細胞株（MT-1、TL-Om1、ATN-1）のプロテインアレイ解析より、リンパ節由来株においてHGF、CCL2が高発現であり、オートクラインに作用するHGF/c-Metシグナルに着目した。臨床検体において、リンパ節-末梢血のペアサンプルでのHGF発現はリンパ節>末梢血と傾斜が認められ、in vitro、in vivoいずれにおいてもHGFは細胞増殖・浸潤を促進させ、ノックダウンによって抑制されることを見出した。病変由来毎の遺伝子発現制御機構としてエピゲノム機構に着目し、HGFのエンハンサー、プロモーター領域におけるクロマチン修飾解析を行い、HUT102ではこれらの領域のH3K27Ac、BRD4修飾が有意にあり、ブロモドメイン阻害薬JQ1はHGF発現を低下させ、下流シグナル経路の活性ならびに細胞増殖、腫瘤形成を抑制した。また、臨床症例解析では、血清中HGF濃度はATL細胞が血液中にしか認められない症例に比べて、血液中以外にも有する症例では有意に高く、これらの病変を有しモガムリズマブ投与を受けた患者の予後解析では、血清HGF濃度が高いほど全生存期間、無増悪生存期間が短いことが明らかとなった。HGF発現はモガムリズマブ治療の予後予測の指標としてなり得ること、ブロモドメイン治療薬は治療抵抗性ATL病変を克服する新たな治療戦略として有用である可能性を見出しました。これらの成果について、Oncogene誌に報告した。

Adult T-cell leukemia (ATL) is a refractory hematopoietic tumor with multiple clinical findings. The characteristics of ATL cells in non-peripheral blood diseases are important for future treatment. HGF and CCL2 are highly expressed in node-derived ATL cell lines (HUT102) and peripheral blood-derived ATL cell lines (MT-1, TL-Om1, ATN-1). The HGF expression in peripheral blood is detected in vitro, in vivo, and in vivo. The HGF cell proliferation and infiltration are promoted and inhibited. The origin of the disease is that the gene development control mechanism and the downstream mechanism are targeted, HGF and H3K27Ac, BRD4 modification analysis, HUT102 and H3K27Ac, BRD4 modification are targeted, HGF and H3K27Ac are targeted, BRD4 modification is targeted, and the downstream pathway activity and cell proliferation and tumor formation are inhibited. The serum HGF concentration in ATL cells was higher than that in other cases, and the serum HGF concentration in ATL cells was higher than that in other cases. The serum HGF concentration in ATL cells was higher than that in other cases, and the serum HGF concentration in ATL cells was higher than that in other cases. The serum HGF concentration in ATL cells was higher than that in ATL cells. HGF has been found to be a predictor of future therapeutic outcomes and to be useful in overcoming treatment-resistant ATL. The results of this study were reported in Oncogene journal.

项目成果

Autocrine HGF/c-Met signaling pathway confers aggressiveness in lymph node adult T-cell leukemia/lymphoma

• DOI: 10.1038/s41388-020-01393-x
• 发表时间: 2020-08
• 期刊: Oncogene
• 影响因子: 8
• 作者: H. Totani;Keiko Shinjo;Miho Suzuki;Keisuke Katsushima;S. Mase;A. Masaki;A. Ito;M. Ri;S. Kusumoto;H. Komatsu;T. Ishida;H. Inagaki;S. Iida;Y. Kondo

Epigenetic regulation of HGF/c-Met signaling pathway confers aggressiveness in lymph node adult T-cell leukemia/lymphoma

HGF/c-Met 信号通路的表观遗传调控赋予淋巴结成人 T 细胞白血病/淋巴瘤的侵袭性

• 发表时间: 2020
• 作者: Totani Haruhito;Shinjo Keiko;Suzuki Miho;Masaki Ayako;Ito Asahi;Ishida Takashi;Inagaki Hiroshi;Iida Shinsuke;Kondo Yutaka
• 通讯作者: Kondo Yutaka

成人T細胞白血病リンパ腫の抗がん剤抵抗性リンパ節病変の形成メカニズムを解明

阐明成人T细胞白血病-淋巴瘤抗癌药物耐药性淋巴结病灶形成机制