成人T細胞白血病リンパ腫の治療抵抗性病変形成に関わるエピゲノム機構の解明と克服

成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）は難治性造血器腫瘍の一つであり、多彩な臨床所見を呈する。治療抵抗性となりやすいリンパ節をはじめとする非末梢血病変におけるATL細胞の特徴を明らかにすることは今後の治療戦略に重要である。リンパ節由来ATL細胞株（HUT102）と末梢血由来ATL細胞株（MT-1、TL-Om1、ATN-1）のプロテインアレイ解析より、リンパ節由来株においてHGF、CCL2が高発現であり、オートクラインに作用するHGF/c-Metシグナルに着目した。臨床検体において、リンパ節-末梢血のペアサンプルでのHGF発現はリンパ節>末梢血と傾斜が認められ、in vitro、in vivoいずれにおいてもHGFは細胞増殖・浸潤を促進させ、ノックダウンによって抑制されることを見出した。病変由来毎の遺伝子発現制御機構としてエピゲノム機構に着目し、HGFのエンハンサー、プロモーター領域におけるクロマチン修飾解析を行い、HUT102ではこれらの領域のH3K27Ac、BRD4修飾が有意にあり、ブロモドメイン阻害薬JQ1はHGF発現を低下させ、下流シグナル経路の活性ならびに細胞増殖、腫瘤形成を抑制した。また、臨床症例解析では、血清中HGF濃度はATL細胞が血液中にしか認められない症例に比べて、血液中以外にも有する症例では有意に高く、これらの病変を有しモガムリズマブ投与を受けた患者の予後解析では、血清HGF濃度が高いほど全生存期間、無増悪生存期間が短いことが明らかとなった。HGF発現はモガムリズマブ治療の予後予測の指標としてなり得ること、ブロモドメイン治療薬は治療抵抗性ATL病変を克服する新たな治療戦略として有用である可能性を見出しました。これらの成果について、Oncogene誌に報告した。

成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）は難治性造血器腫瘍の一つであり、多彩な臨床所見を呈する。治療抵抗性となりやすいリンパ節をはじめとする非末梢血病変におけるATL細胞の特徴を明らかにすることは今後の治療戦略に重要である。リンパ節由来ATL細胞株（HUT102）と末梢血由来ATL細胞株（MT-1、TL-Om1、ATN-1）のプロテインアレイ解析より、リンパ節由来株においてHGF、CCL2が高発現であり、オートクラインに作用するHGF/c-Metシグナルに着目した。臨床検体において、リンパ節-末梢血のペアサンプルでのHGF発現はリンパ節>末梢血と傾斜が認められ、in vitro、in vivoいずれにおいてもHGFは細胞増殖・浸潤を促進させ、ノックダウンによって抑制されることを見出した。病変由来毎の遺伝子発現制御機構としてエピゲノム機構に着目し、HGFのエンハンサー、プロモーター領域におけるクロマチン修飾解析を行い、HUT102ではこれらの領域のH3K27Ac、BRD4修飾が有意にあり、ブロモドメイン阻害薬JQ1はHGF発現を低下させ、下流シグナル経路の活性ならびに細胞増殖、腫瘤形成を抑制した。また、臨床症例解析では、血清中HGF濃度はATL細胞が血液中にしか認められない症例に比べて、血液中以外にも有する症例では有意に高く、これらの病変を有しモガムリズマブ投与を受けた患者の予後解析では、血清HGF濃度が高いほど全生存期間、無増悪生存期間が短いことが明らかとなった。HGF発現はモガムリズマブ治療の予後予測の指標としてなり得ること、ブロモドメイン治療薬は治療抵抗性ATL病変を克服する新たな治療戦略として有用である可能性を見出しました。これらの成果について、Oncogene誌に報告した。