細胞外マトリックス制御による悪性末梢神経鞘腫瘍に対する新規治療

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悪性末梢神経鞘腫瘍は高悪性度の肉腫であり、その半数は遺伝腫瘍疾患である神経線維腫症1型（レックリングハウゼン病）に生じる。がん治療の進歩にもかかわらず、化学療法や通常の放射線による治療効果は不十分であり、根治治療は広範切除である。さまざまな新規抗がん薬や分子標的療法・免疫療法が開発されている現在でも、悪性末梢神経鞘腫瘍に対して有効な新規薬剤は上市されていない。我々はこれまでにヒアルロン酸合成阻害剤である4-methylumbelliferone（4-MU）による抗腫瘍効果をMPNST細胞株とマウスモデルにおいて実証、報告してきた。本研究は4-MUと既存抗がん薬の抗腫瘍効果の増強作用を検討・評価して、実地臨床で実現可能な治療戦略を開発することである。研究実績として、令和元年度は主にin vitro実験を中心に進めた。ヒトMPNST細胞株を用いて、4-MU 投与下における腫瘍細胞周囲および細胞内ヒアルロン酸の評価について、細胞周囲マトリクスの可視化、細胞内／細胞周囲／培養液中のヒアルロン酸濃度測定を行った。ヒアルロン酸合成酵素1-3とヒアルロン酸受容体CD44 発現についてペルオキシダーゼ標識した抗体による細胞免疫染色とmRNA 解析にて評価した。さらに、ヒアルロン酸合成酵素1-3 とCD44 のsiRNA によるknockdown 条件下における腫瘍原性の変化を評価した。令和2年度は、樹立した細胞株について上記アッセイ、解析を行った。令和3年度は、ヒトMPNST細胞株による皮下移植マウスモデルの作製と生存解析、および移植腫瘍を用いたex vivo実験を実施した。令和4年度以降は患者から採取した腫瘍検体によるPDXマウスモデルの作製も試みるも確立されなかったため、既存のデータをまとめて論文を作成し投稿準備を進めている。