Molecular mechanisms of ketamine's antidepressant actions using RNA-seq analysis

NMDA受容体拮抗薬ケタミンは、治療抵抗性うつ病患者において即効性の抗うつ効果と持続効果を示すことが知られており、欧米では適応外使用が日常的に行われている。米国の大手製薬企業ヤンセン社が、NMDA受容体への親和性が強いS-ケタミンの点鼻剤を開発し、2019年３月に米国FDAに承認された。一方、我々はNMDA受容体への親和性が弱いR-ケタミンの方が、S-ケタミンより抗うつ効果が強く、副作用が少ないことを動物モデルを用いて報告してきた。2017年に米国企業に導出し、2019年に海外での臨床試験を開始した。動物モデルにおいて、R-ケタミンがS-ケタミンより優れていることは他の研究グループからも追試されたが、両異性体の抗うつ効果の違いの機序は未だ明らかでない。今回、うつ病のモデルマウス（社会的敗北ストレスモデル）を用いて、両異性体を投与し、3日後の前頭皮質を取り出し、RNA-Seq解析を実施した。さらにGSEA (Gene Set Enrichment Analysis)解析を行い、両異性体で発現が異なる遺伝子群（成長因子の仲間）を見出した。さらに、この遺伝子の阻害剤や中和抗体を前投与すると、R-ケタミンの抗うつ効果が消失することを見出した。興味深い事に、この遺伝子産物（ペプチド）をうつ病モデルマウス（社会的敗北ストレスモデル、学習性無力モデル、炎症性モデル）に投与すると、R-ケタミン同様、即効性抗うつ効果と持続効果（投与７日後）を示した。以上の結果より、RNA-seq解析で発見した遺伝子群（成長因子）が、R-ケタミンの抗うつ効果に寄与している可能性が示唆された。

NMDA受容体拮抗薬ケタミンは、治療抵抗性うつ病患者において即効性の抗うつ効果と持続効果を示すことが知られており、欧米では適応外使用が日常的に行われている。米国の大手製薬企業ヤンセン社が、NMDA受容体への親和性が強いS-ケタミンの点鼻剤を開発し、2019年３月に米国FDAに承認された。一方、我々はNMDA受容体への親和性が弱いR-ケタミンの方が、S-ケタミンより抗うつ効果が強く、副作用が少ないことを動物モデルを用いて報告してきた。2017年に米国企業に導出し、2019年に海外での臨床試験を開始した。動物モデルにおいて、R-ケタミンがS-ケタミンより優れていることは他の研究グループからも追試されたが、両異性体の抗うつ効果の違いの機序は未だ明らかでない。今回、うつ病のモデルマウス（社会的敗北ストレスモデル）を用いて、両異性体を投与し、3日後の前頭皮質を取り出し、RNA-Seq解析を実施した。さらにGSEA (Gene Set Enrichment Analysis)解析を行い、両異性体で発現が異なる遺伝子群（成長因子の仲間）を見出した。さらに、この遺伝子の阻害剤や中和抗体を前投与すると、R-ケタミンの抗うつ効果が消失することを見出した。興味深い事に、この遺伝子産物（ペプチド）をうつ病モデルマウス（社会的敗北ストレスモデル、学習性無力モデル、炎症性モデル）に投与すると、R-ケタミン同様、即効性抗うつ効果と持続効果（投与７日後）を示した。以上の結果より、RNA-seq解析で発見した遺伝子群（成長因子）が、R-ケタミンの抗うつ効果に寄与している可能性が示唆された。