Molecular mechanisms of ketamine's antidepressant actions using RNA-seq analysis

使用 RNA-seq 分析氯胺酮抗抑郁作用的分子机制

• 批准号: 19K17054
• 负责人: 張 凱
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K17054/
• 关键词: ケタミン; 抗うつ薬; NMDA受容体; うつ病; 作用機序

NMDA受容体拮抗薬ケタミンは、治療抵抗性うつ病患者において即効性の抗うつ効果と持続効果を示すことが知られており、欧米では適応外使用が日常的に行われている。米国の大手製薬企業ヤンセン社が、NMDA受容体への親和性が強いS-ケタミンの点鼻剤を開発し、2019年３月に米国FDAに承認された。一方、我々はNMDA受容体への親和性が弱いR-ケタミンの方が、S-ケタミンより抗うつ効果が強く、副作用が少ないことを動物モデルを用いて報告してきた。2017年に米国企業に導出し、2019年に海外での臨床試験を開始した。動物モデルにおいて、R-ケタミンがS-ケタミンより優れていることは他の研究グループからも追試されたが、両異性体の抗うつ効果の違いの機序は未だ明らかでない。今回、うつ病のモデルマウス（社会的敗北ストレスモデル）を用いて、両異性体を投与し、3日後の前頭皮質を取り出し、RNA-Seq解析を実施した。さらにGSEA (Gene Set Enrichment Analysis)解析を行い、両異性体で発現が異なる遺伝子群（成長因子の仲間）を見出した。さらに、この遺伝子の阻害剤や中和抗体を前投与すると、R-ケタミンの抗うつ効果が消失することを見出した。興味深い事に、この遺伝子産物（ペプチド）をうつ病モデルマウス（社会的敗北ストレスモデル、学習性無力モデル、炎症性モデル）に投与すると、R-ケタミン同様、即効性抗うつ効果と持続効果（投与７日後）を示した。以上の結果より、RNA-seq解析で発見した遺伝子群（成長因子）が、R-ケタミンの抗うつ効果に寄与している可能性が示唆された。

已知NMDA受体拮抗剂氯胺酮在耐药抑郁症患者中表现出直接且持久的抗抑郁作用，并且通常在西方国家使用。詹森（Janssen）是美国一家主要的制药公司，为S-酮胺开发了一种鼻滴，对NMDA受体具有很强的亲和力，并获得了2019年3月美国FDA的批准。另一方面，我们报道了R-Kekeamine的动物模型，对NMDA受体的亲和力较弱，NMDA受体的亲和力较弱，既效应效应效应，又有效应效应。它于2017年派往美国公司，并于2019年开始在海外临床试验。尽管其他研究小组还测试了R-酮胺在动物模型中优于S酮胺，但两种异构体抗抑郁作用的差异机制仍然未知。在本文中，使用模型鼠标（社交失败压力模型）对两个异构体进行管理，并在3天后去除额叶皮层，并进行RNA-Seq分析。此外，进行了GSEA（基因集富集分析）分析，以找到两个异构体表达不同的基因组（一组生长因子）。此外，发现该基因的预化抑制剂或中和抗体消除了R-酮胺的抗抑郁作用。有趣的是，当将该基因产物（肽）用于抑郁型模型小鼠（社交失败压力模型，学习无助模型，炎症模型）时，它显示出直接的抗抑郁药和持久作用（在给药后7天），就像R-酮胺一样。上述结果表明，在RNA-Seq分析中发现的基因组（生长因子）可能有助于R-酮胺的抗抑郁作用。