The establishment of early diagnostic method for glucose transporter-1 deficiency syndrome

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【背景】グルコーストランスポーター1欠損症(Glut1DS)はSLC2A1遺伝子変異により、脳内GLUT1を介した糖取込障害をきたし、難治性痙攣、知的障害、小脳失調等を引き起こすが、治療は対症療法であるケトン食療法のみである。本研究では、新生児期でも早期診断が可能であるフローサイトメトリー法にて赤血球細胞膜上のGLUT1蛍光強度を評価し、臨床的な重症度と比較検討した。また、申請者は、新規治療法として、アデノ随伴ウィルスベクター(AAVベクター）を用いたGlut1DS遺伝子治療開発研究を継続している。現在、Glut1DS遺伝子治療の医師主導型臨床治験に向けて準備を進めており、その過程でより効果的な投与経路の検討が必要になると考えたため、2022年度は、正常ミニブタに対し、蛍光蛋白発現カセット(AcGFP, mCherry, AmCyan)を組みこんだAAVベクターを大槽投与、脳室内投与、静脈投与を同時に行った。【結果】1. フローサイトメトリー法によるGlut1DS患者の赤血球細胞表面のGLUT1発現の評価：2022年度は、4か月の乳児痙攣の1例についてフローサイトメトリー法を行った。GLUT1陽性赤血球はコントロール96.9%に対し患者は93.7%と軽度低下であった。2021年度までに施行した13名の患者の検討では、中等症以上の知的障害を合併するGlut1DS患者11名は90%未満で、コントロールと比較し有意に低下していた。2. 大型実験動物に対する治療用AAVベクター投与経路の評価：2022年2月に正常ミニブタ1頭に対し、静脈投与(AAV-mCherry: 7×10^12vg/kg), 大槽投与(AAV-AcGFP: 3.5×10^12vg/kg), 脳室内投与(AAV-AmCyan: 3.5×10^12vg/kg)を同時に行い、現在脳内ベクターゲノム分布の解析中である。