ハプロ不全で発症するGLUT1欠損症の治療薬開発：既承認薬ライブラリーからの選別

GLUT1欠損症は、GLUT1遺伝子SLC2A1 (1p34.2)のハプロ不全により発症し、ブドウ糖が脳内に取り込まれないことにより生じる代謝性脳症である。中枢神経系でのエネルギー不足が慢性的に持続することにより、髄液中糖濃度は低値を示し、てんかん、知的障害、運動障害など多彩な神経症状が出現する.本症の根治的治療法はないため、ブドウ糖に代わるエネルギー源を供給するケトン食療法が行われる場合がある。この食事療法は、てんかん発作を軽減する効果は認められたが、知的障害や運動障害への効果はみられなかった。また、食事療法には多くの困難が伴い、長期間にわたり継続することは容易ではなく、小児の成長へ及ぼす長期的な影響についても不明な点が多い。我々は、本症の臨床的重症度とGLUT1発現量との間には関連性が示されていることに着目し、安全性と体内動態が十分に証明されている既承認薬ライブラリー（2055品目）から、GLUT1発現量を増やす治療薬を探索した。そして、臨床で使用可能な血中濃度で2倍以上の発現増加を示す既承認薬を同種同効薬2品目を含む3品目を同定した。本研究では、これらの候補薬の治療効果を検証することが目的である。検証には、患者iPS細胞由来の血管内皮細胞と患者と同一の遺伝子変異を有するモデルマウスを用いる。臨床治験計画を立案できる基礎データを取得することを最終目標としている。

GLUT1欠損症は、GLUT1遺伝子SLC2A1 (1p34.2)のハプロ不全により発症し、ブドウ糖が脳内に取り込まれないことにより生じる代謝性脳症である。中枢神経系でのエネルギー不足が慢性的に持続することにより、髄液中糖濃度は低値を示し、てんかん、知的障害、運動障害など多彩な神経症状が出現する.本症の根治的治療法はないため、ブドウ糖に代わるエネルギー源を供給するケトン食療法が行われる場合がある。この食事療法は、てんかん発作を軽減する効果は認められたが、知的障害や運動障害への効果はみられなかった。また、食事療法には多くの困難が伴い、長期間にわたり継続することは容易ではなく、小児の成長へ及ぼす長期的な影響についても不明な点が多い。我々は、本症の臨床的重症度とGLUT1発現量との間には関連性が示されていることに着目し、安全性と体内動態が十分に証明されている既承認薬ライブラリー（2055品目）から、GLUT1発現量を増やす治療薬を探索した。そして、臨床で使用可能な血中濃度で2倍以上の発現増加を示す既承認薬を同種同効薬2品目を含む3品目を同定した。本研究では、これらの候補薬の治療効果を検証することが目的である。検証には、患者iPS細胞由来の血管内皮細胞と患者と同一の遺伝子変異を有するモデルマウスを用いる。臨床治験計画を立案できる基礎データを取得することを最終目標としている。