iPS細胞を用いたDNM1-L遺伝子変異による心筋症発症機構の解明と治療への応用

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本研究の目的 は、DNM1-L 変異ヒト疾患iPS細胞由来の分化心筋において、ミトコンドリア形態ならびにミトコンドリア機能評価、分化心筋細胞の機能解析を行 うことで、1)DNM1-L変異に伴う異常ミトコンドリアの増加が心筋症・心不全の原因となっていること、2)ミトコンドリア分裂異常・マイトファジー異常を改 善させ、異常ミトコンドリアを適切に処理することが心筋症・心不全の改善につながることを明らかにし、これによりミトコンドリア心筋症の発症機序を解明す ることである。前年度は、疾患由来分化心筋細胞で、1) 著しく伸長した管状のミトコンドリア形態異常、2) ミトコンドリア膜電位低下並びに酸素消費速度の低下を確認できた。本年度においては、分化心筋細胞での機能実験に進むことができた。我々は、高精度ライブセルイメージングシステム(SONY SI8000)における拍動心筋細胞の収縮能・拡張能の評価、ならびにAxion BiosystemsにおけるField Potential（心筋細胞の活動電位による、細胞外の電位変化)の測定、インピーダンス測定による収縮能評価を実施した。それにより、疾患由来分化心筋細胞ではコントロールと比較をして、収縮能・拡張能の低下を低することを確認できた。また、イソプロテレノール投与による陽性変力作用・変時作用増強において、疾患由来分化心筋細胞では収縮能の立ち上がりがコントロールとの比較で乏しいことを確認した。更にCaイメージングでの解析においても、Ca動態の異常を示唆するデータを得た。