リトコール酸をターゲットにした新たなリン代謝制御法の確立

点击翻译按钮获取中文摘要

リトコール酸 (LCA)を30日間長期投与しても、LCAの効果は減弱しなかった。アデニン誘導性腎不全モデルラットに同様に30日間投与すると、CKD-MBDの代表的病態である血管中膜石灰化が増悪した。既存データと合わせ、LCAはリン代謝に影響を与えることが明確であった。ヒト及び0.2%LCAを投与したマウスの血中LCA濃度は、0.1 nmol/mL以下であったが、ヒト及び0.2%LCAを投与したマウスの便中LCA濃度は5 μmol/g dry feces程度と非常に高濃度であった。また腸管上皮細胞特異的VDRノックアウトマウスではLCAの腸管リン吸収増加作用は完全に喪失した。以上からLCAは腸管上皮細胞のVDRのみに作用し腸管吸収を増加させると考えられた。32Pを用いた反転腸管法では、LCAの腸管リン吸収増加はNa非依存性であり、LCAはparacellular pathwayによる腸管リン吸収を増加させると考えられた。次に細胞間結合を構成しているtight junctionの評価を行った。LCAはtight junction構成蛋白であるclaudin3とoccludinの蛋白発現を低下させた。Cldn3 knockoutマウスの腸管で、上記と同様に反転腸管法を行ったところ、野生型マウスと比較し、腸管でのリンのtransportが増加した。Cladudin3は腸管リン吸収を調節している可能性が示唆された。胆汁酸吸着レジンを投与するとLCAの作用は消失した。LCAへの介入は高リン血症への新たな治療選択肢と考えられた。今後リン吸収のより詳細なメカニズムの検討を行い、さらにヒトでLCAや腸内細菌へ介入することで、高リン血症を改善することを確認をしていく予定である。