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びまん性内在性橋神経膠腫(DIPG)に対するACVR1変異を標的とした新規治療

针对弥漫性脑桥胶质瘤 (DIPG) ACVR1 突变的新疗法

基本信息

批准号：
19K18418
负责人：
渡邉潤
金额：
$ 2.41万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K18418/
关键词：
DIPG びまん性内在性橋神経膠腫 H3K27M ACVR1 glioma ALK2

项目摘要

びまん性内在性橋神経膠腫 (diffuse intrinsic pontine glioma: DIPG)は、小児固形癌の死因の第１位であるが、腫瘍は外科的切除が困難な脳幹にあり、しかも有効な化学療法が確立しておらず、放射線治療を行なっても平均生存期間は約10ヶ月と非常に予後不良疾患である。網羅的な遺伝子解析が進み、ヒストンの遺伝子変異,特にH3.1 K27Mを持つDIPGは、activin A receptor type I (ACVR1) 遺伝子変異が併存することが判明した。本研究は、DIPGにおけるACVR1(ALK2)阻害薬による新たな治療法の開発を目的とする。申請者らは、自ら樹立したACVR1変異を有する患者由来DIPG細胞株を用いてALK2阻害薬のin vitro実験を行うことを目的としている。本年度はH3K27Mの変異を持つDIPG細胞株では、DNAのメチル化が広範に低下していることを検証した。またMGMTのプロモーター領域のメチル化も低下しており、MGMTが発現亢進していることで、通常臨床で使用されているテモゾロミドの効果が乏しいことを検証した。またALK２阻害薬の一つであるK02288での治療実験を行い、ACVR1変異を持つDIPG細胞株では効果が期待されることを示した。Abe, H., Natsumeda, Watanabe, J (2020). MGMT Expression Contributes to Temozolomide Resistance in H3K27M-Mutant Diffuse Midline Gliomas. Frontiers in oncology

Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) is the first cause of death for small solid cancer. Surgical removal of the tumor is difficult. Chemotherapy is established. The average survival time for radiation therapy is about 10 months. The analysis of the collected proteins has been improved, and the differences between the proteins have been identified. In particular, H3.1 K27M contains DIPG and activin A receptor type I (ACVR1). This study aims to develop novel therapies for the ACVR1(ALK2)-related damage. The applicant has established ACVR1 in a variety of patients and used ALK2 inhibitors in vitro. This year, the variation of H3K27M in DIPG cell line was detected. The results of MGMT analysis show that MGMT has been found to be elevated due to the decrease of MGMT concentration and the lack of MGMT concentration in clinical practice. The ALK2 inhibitor was tested in K02288 and ACVR1 was tested in DIPG cells. Abe, H., Natsumeda, Watanabe, J (2020). MGMT Expression Contributes to Temozolomide Resistance in H3K27M-Mutant Diffuse Midline Gliomas. Frontiers in oncology