p38－p62シグナル阻害を介した視神経軸索保護機構解明

我々は以前よりラットのTNF誘発視神経障害モデルでオートファジーの活性上昇により軸索保護効果が得られる事を報告しており、オートファジー誘導体であり神経保護作用の報告があるAkebia Saponin D(ASD)の視神経軸索保護効果を検討した。また、ASDはMAPKシグナルを抑制することも報告されている。緑内障視神経症を想定したモデルとしてMAPKp38阻害で網膜神経節細胞死を抑制することが報告されている。今回は視神経軸索障害モデルにおけるオートファジーとMAPKｐ38の関係についても検討した。ASDはTNFによる軸索変性を有意に抑制した。また、ウエスタンブロットではTNFによりp-p38の発現は有意に上昇するが、ASDによりその発現上昇は有意に抑制された。p-p38の発現上昇はTNF硝子体注射後1週間だったのに対し、オートファジーフラックスのマーカーであるp62の発現上昇はTNF硝子体注射から1週間後と2週間後にも確認できた。これは、p-p38がp62の上流に位置することを意味していると考えた。次に、p38阻害剤であるSB203580がTNF誘発視神経障害モデルにおいて与える影響について検討した。SB203580の硝子体注射によりTNFによる軸索障害を有意に抑制させた。更にSB203580はTNFによるp62の発現上昇を抑制し、LC3-IIの発現を上昇さておりオートファジーを活性化することがわかった。高眼圧モデルで他のp38阻害剤の点眼で視神経軸索保護作用の報告があるがオートファジーとの関連は検討されていない。今回の結果からp38阻害剤であるSB203580のTNF誘発視神経障害モデルにおける軸索保護作用にはｐ62を介した経路が存在する可能性が示唆された。

我々は以前よりラットのTNF誘発視神経障害モデルでオートファジーの活性上昇により軸索保護効果が得られる事を報告しており、オートファジー誘導体であり神経保護作用の報告があるAkebia Saponin D(ASD)の視神経軸索保護効果を検討した。また、ASDはMAPKシグナルを抑制することも報告されている。緑内障視神経症を想定したモデルとしてMAPKp38阻害で網膜神経節細胞死を抑制することが報告されている。今回は視神経軸索障害モデルにおけるオートファジーとMAPKｐ38の関係についても検討した。ASDはTNFによる軸索変性を有意に抑制した。また、ウエスタンブロットではTNFによりp-p38の発現は有意に上昇するが、ASDによりその発現上昇は有意に抑制された。p-p38の発現上昇はTNF硝子体注射後1週間だったのに対し、オートファジーフラックスのマーカーであるp62の発現上昇はTNF硝子体注射から1週間後と2週間後にも確認できた。これは、p-p38がp62の上流に位置することを意味していると考えた。次に、p38阻害剤であるSB203580がTNF誘発視神経障害モデルにおいて与える影響について検討した。SB203580の硝子体注射によりTNFによる軸索障害を有意に抑制させた。更にSB203580はTNFによるp62の発現上昇を抑制し、LC3-IIの発現を上昇さておりオートファジーを活性化することがわかった。高眼圧モデルで他のp38阻害剤の点眼で視神経軸索保護作用の報告があるがオートファジーとの関連は検討されていない。今回の結果からp38阻害剤であるSB203580のTNF誘発視神経障害モデルにおける軸索保護作用にはｐ62を介した経路が存在する可能性が示唆された。