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p38－p62シグナル阻害を介した視神経軸索保護機構解明

阐明p38-p62信号抑制介导的视神经轴突保护机制

基本信息

批准号：
19K18894
负责人：
佐瀬佳奈
金额：
$ 2.75万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K18894/
关键词：
軸索保護 p38 p62 オートファジーｐ38 ｐ62 視神経軸索保護 MAPKｐ38

项目摘要

我々は以前よりラットのTNF誘発視神経障害モデルでオートファジーの活性上昇により軸索保護効果が得られる事を報告しており、オートファジー誘導体であり神経保護作用の報告があるAkebia Saponin D(ASD)の視神経軸索保護効果を検討した。また、ASDはMAPKシグナルを抑制することも報告されている。緑内障視神経症を想定したモデルとしてMAPKp38阻害で網膜神経節細胞死を抑制することが報告されている。今回は視神経軸索障害モデルにおけるオートファジーとMAPKｐ38の関係についても検討した。ASDはTNFによる軸索変性を有意に抑制した。また、ウエスタンブロットではTNFによりp-p38の発現は有意に上昇するが、ASDによりその発現上昇は有意に抑制された。p-p38の発現上昇はTNF硝子体注射後1週間だったのに対し、オートファジーフラックスのマーカーであるp62の発現上昇はTNF硝子体注射から1週間後と2週間後にも確認できた。これは、p-p38がp62の上流に位置することを意味していると考えた。次に、p38阻害剤であるSB203580がTNF誘発視神経障害モデルにおいて与える影響について検討した。SB203580の硝子体注射によりTNFによる軸索障害を有意に抑制させた。更にSB203580はTNFによるp62の発現上昇を抑制し、LC3-IIの発現を上昇さておりオートファジーを活性化することがわかった。高眼圧モデルで他のp38阻害剤の点眼で視神経軸索保護作用の報告があるがオートファジーとの関連は検討されていない。今回の結果からp38阻害剤であるSB203580のTNF誘発視神経障害モデルにおける軸索保護作用にはｐ62を介した経路が存在する可能性が示唆された。

We report on the effects of neuroprotective effects of Akebia Saponin D(ASD) on TNF-induced neuroprotective effects of Akebia Saponin D. ASD is a MAPK inhibitor. Cataract is thought to inhibit retinal ganglion cell death by MAPKp38. This time around, we're looking at the relationship between the axons and MAPKp38. ASD intentionally suppresses axonal variability due to TNF. The occurrence of TNF, ASD and p-p38 is intentionally increased, and the occurrence of ASD is intentionally inhibited. p-p38 increased 1 week after TNF nitrate injection, p-p62 increased 1 week after TNF nitrate injection, and p-p38 increased 2 weeks after TNF nitrate injection. P38 and p62 are upstream of each other. Next, p38 inhibitor SB203580 is used to detect TNF induced neurotoxicity. SB203580 Nitrate Injection Deliberately Inhibits Axonal Damage from TNF In addition, SB203580 inhibited the production of TNF-α p62 and increased the production of LC3-II. Report on the protective effect of p38 inhibitors on optic axons at high eye pressure The results of this study suggest that p38 is a potential inhibitor of TNF-induced neurotoxicity in SB203580, and that p62 is a potential mediator of axonal protection.