エピジェネティックな発現制御に基づく加齢性白内障発症メカニズムの解明

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優れた抗酸化剤として白内障進行を阻害することが知られているピルビン酸の、ガラクトース誘導性白内障への効果を検討した。ピルビン酸の添加により、ガラクトース誘導によって白濁した水晶体の透明度が回復し、治療効果が認められた。この治療効果に寄与する遺伝子を同定するため、マイクロアレイ解析を行ない、61遺伝子を抽出した。このうち49遺伝子について、発現量を定量的に測定するため、RT-qPCRを用いて解析した。測定の結果、マイクロアレイ解析と同様に発現変動する遺伝子は34遺伝子であった。次に、34遺伝子の細胞内での機能を明らかにするため、STRINGを用いてタンパク質間相互作用による機能クラスターを作製した。機能解析により、メタロチオネイン関連遺伝子、及び上皮間葉転換関連遺伝子が見出された。また、以前のHAT阻害剤やATM 阻害剤を用いた研究の結果から、脂質代謝に関与するPPARに着目した。PPARが糖白内障形成に関与するかを検討するため、PPARアゴニストのガラクトース誘導性白内障治療効果を検討した。その結果、複数のPPARアゴニストが白濁を減少させることを見出した。さらに、この治療効果に寄与する遺伝子を同定するため、マイクロアレイ解析を行ない、141遺伝子を抽出した。このうち107遺伝子についてRT-qPCR解析を行い、白内障治療との関連性の高い48遺伝子を見出した。この48遺伝子についてSTRINGを用いて解析を行った結果、細胞骨格、ヌクレオソーム、ミトコンドリアの構成や機能に関与する遺伝子が見出された。これらの研究成果を論文発表する予定である。より詳細な生体内での白内障発症メカニズムを調べるために、遺伝的に白内障を発症するICRをモデルとした研究を行った。PPARアゴニスト、ピルビン酸をICRに点眼したところ、皮質混濁が減少し治療効果が確認できた。