Validity and safety assessment of optical nerve stimulation using photoswitchable molecules

失われた感覚機能の再建・治療を目指した神経刺激技術に関する研究が盛んに取り組まれている。既に実用化されている人工内耳や人工網膜では、生体内に埋植した金属製微小電極を介して神経を電気刺激する。しかし、電極の微細化には物理化学的な限界があるため、電気刺激方式では高密度の神経刺激は原理的に困難である。この問題の解決策として、光薬理学的神経刺激法（photoswitch）が提唱されている。細胞膜イオンチャネルに結合する光活性化合物の利用により、神経細胞に光応答性を付与することができる。これにより、光による高密度神経刺激を実現できる。本研究では、photoswitchの有効性および安全性を検証する。本年度はDENAQ（化合物[1]）の合成に成功した。化合物[1]は、昨年度合成に成功したBENAQと類似構造を有する低分子化合物であり、2つの中間生成物〔アミノ基（-NH2基）を有するアゾベンゼン第4級アンモニウム誘導体（化合物[2]）、カルボキシル基（-COOH基）を有するTriethylgricine（化合物[3]）〕のカップリング反応〔アミド結合（-NHCO-）形成反応〕によって合成される。本研究では、反応性の低いカルボキシル基（-COOH基：化合物[3]）を酸塩化物（-COCl基：化合物[4]）に活性化し、これを化合物[2]と反応させる合成手法をとる。しかし、化合物[4]は化学的に不安定であり、大気中の水分や酸素により容易に分解してしまう点が合成プロセス上の課題であった。この課題に対し、昨年度構築した禁水・脱酸素環境下での合成プロセスを適用することで、目的化合物DENAQの合成にも成功した。

失われた感覚機能の再建・治療を目指した神経刺激技術に関する研究が盛んに取り組まれている。既に実用化されている人工内耳や人工網膜では、生体内に埋植した金属製微小電極を介して神経を電気刺激する。しかし、電極の微細化には物理化学的な限界があるため、電気刺激方式では高密度の神経刺激は原理的に困難である。この問題の解決策として、光薬理学的神経刺激法（photoswitch）が提唱されている。細胞膜イオンチャネルに結合する光活性化合物の利用により、神経細胞に光応答性を付与することができる。これにより、光による高密度神経刺激を実現できる。本研究では、photoswitchの有効性および安全性を検証する。本年度はDENAQ（化合物[1]）の合成に成功した。化合物[1]は、昨年度合成に成功したBENAQと類似構造を有する低分子化合物であり、2つの中間生成物〔アミノ基（-NH2基）を有するアゾベンゼン第4級アンモニウム誘導体（化合物[2]）、カルボキシル基（-COOH基）を有するTriethylgricine（化合物[3]）〕のカップリング反応〔アミド結合（-NHCO-）形成反応〕によって合成される。本研究では、反応性の低いカルボキシル基（-COOH基：化合物[3]）を酸塩化物（-COCl基：化合物[4]）に活性化し、これを化合物[2]と反応させる合成手法をとる。しかし、化合物[4]は化学的に不安定であり、大気中の水分や酸素により容易に分解してしまう点が合成プロセス上の課題であった。この課題に対し、昨年度構築した禁水・脱酸素環境下での合成プロセスを適用することで、目的化合物DENAQの合成にも成功した。