Jagged1遺伝子発現を制御する筋ジストロフィー治療薬の探索

点击翻译按钮获取中文摘要

筋疾患の治療方法は長年の研究にも関わらず、未だ十分に開発されておらず、特にDMDの患者数はその中でも多いことが知られている。重篤な症状を呈すジストロフィン完全欠損のデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)のモデル犬を用いた研究報告において、遺伝子突然変異によりJagged1遺伝子の発現が亢進している系統が発見され、通常DMDモデル犬で見られる重篤な症状を呈さないことが明らかとなった。さらにDMDゼブラフィッシュモデルで特徴的に見られる異常な筋線維構造が、jagged1遺伝子の強制発現により改善することが示された。このJagged1遺伝子発現亢進がDMDを始めとする筋ジストロフィーの治療へとつながる手がかりになると考え本研究課題を構想した。本研究課題のこれまでの研究で、ゼブラフィッシュjagged1プロモーター領域遺伝子配列を用いて、トランスジェニック(Tg)フィッシュの作製を行った。得られたjagged1-Tgゼブラフィッシュは、主に脳、脊髄においてEGFPシグナルが強く観察され、EGFPシグナルにより間接的にjagged1の発現が観察されることが確認された。このjagged1-Tgゼブラフィッシュを用いてjagged１の発現をコントロールする薬剤のスクリーニングを行った。その結果、1,280個の薬剤ライブラリーの中からゼブラフィッシュjagged1の発現を亢進する複数の薬剤を見出している。 これらの薬剤のうち、DMDゼブラフィッシュモデルで見られる異常な筋線維構造が、これらのjagged1の発現を亢進する複数の薬剤のうちの一部で、それらの投与により改善することを見出した。候補薬剤投与により改善した筋構造について、各種抗体を用いた免疫染色にて評価を行なった。