免疫記憶の制御をターゲットとした、免疫抑制に対する新規アプローチ法の開発研究

本研究では臓器移植における免疫寛容誘導の障害となるドナー抗原に対する免疫記憶に関わる記憶T細胞の個別制御を目的としている。抗CD3抗体は、発症前よりも発症後の投与の方が治療効果が高いことがこれまでの１型糖尿病発症モデル、自己免疫性脳脊髄炎で確認されている。移植モデルでも移植後3日目の投与で免疫寛容の誘導が以前の報告、今回の我々の検討でも確認できた。しかし、アロ皮膚移植により抗原に感作させたマウスではその効果が確認できなかった(n=5, MST 5日で速やかに拒絶される)。そこで2021年は以前の免疫寛容誘導プロトコールに代わる、効果的な治療プロトコールとして抗CD3抗体を移植後1日目に投与する方法論を検討した。その結果、移植後1日目から抗CD3抗体を投与する場合、著明なグラフト生存期間の延長がみられた（MST=18日 p<0.01)。また、以前感作マウスに存在するアロ攻撃性の記憶細胞としてTCF-1lowPD-1hiCD8陽性T細胞が関与する可能性を示したが、グラフト保護効果のある細胞集団として、グラフトの浸潤細胞にTCF-1 high CD8陽性のリンパ球集団が増加していることが確認された。この結果は感作されていないマウスにおける免疫寛容誘導効果でもみられており、この細胞集団がCD３抗体投与によるグラフト保護効果に関与している可能性が示唆された。また既報からeffector　T細胞へは分化しない、exhausted T細胞のprogenitor細胞のマーカーとして知られるly108がこれらのTCF-1陽性細胞に増加していることが分かった。この研究成果をまとめて論文投稿を予定している。

本研究では臓器移植における免疫寛容誘導の障害となるドナー抗原に対する免疫記憶に関わる記憶T細胞の個別制御を目的としている。抗CD3抗体は、発症前よりも発症後の投与の方が治療効果が高いことがこれまでの１型糖尿病発症モデル、自己免疫性脳脊髄炎で確認されている。移植モデルでも移植後3日目の投与で免疫寛容の誘導が以前の報告、今回の我々の検討でも確認できた。しかし、アロ皮膚移植により抗原に感作させたマウスではその効果が確認できなかった(n=5, MST 5日で速やかに拒絶される)。そこで2021年は以前の免疫寛容誘導プロトコールに代わる、効果的な治療プロトコールとして抗CD3抗体を移植後1日目に投与する方法論を検討した。その結果、移植後1日目から抗CD3抗体を投与する場合、著明なグラフト生存期間の延長がみられた（MST=18日 p<0.01)。また、以前感作マウスに存在するアロ攻撃性の記憶細胞としてTCF-1lowPD-1hiCD8陽性T細胞が関与する可能性を示したが、グラフト保護効果のある細胞集団として、グラフトの浸潤細胞にTCF-1 high CD8陽性のリンパ球集団が増加していることが確認された。この結果は感作されていないマウスにおける免疫寛容誘導効果でもみられており、この細胞集団がCD３抗体投与によるグラフト保護効果に関与している可能性が示唆された。また既報からeffector　T細胞へは分化しない、exhausted T細胞のprogenitor細胞のマーカーとして知られるly108がこれらのTCF-1陽性細胞に増加していることが分かった。この研究成果をまとめて論文投稿を予定している。