クロマチンを基質とした真核生物ミスマッチ修復反応の試験管内再構成系の構築

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ミスマッチ修復（MMR）機構はDNA合成エラーを修復するDNA修復機構であり、突然変異を抑制し、ヒトなどの多細胞生物では発がんの抑制に重要な役割を担っている。MMRの分子機構の理解はがんの予防や治療につながると期待できるが、真核生物MMRの分子機構には、未だに解明されていない大きな謎が残されている。真核生物のDNAは合成されると速やかにヒストンタンパク質に巻き取られ、ヌクレオソームを基本単位とするクロマチン構造を形成する。真核生物MMRはヌクレオソームという障壁に対処しながら修復を行わなければならないが、この機構は未だに解明されていない。本研究計画の研究代表者を含む研究グループはこれまでに、真核生物MMRがクロマチン構造を排除しながら進行することを発見し、この反応を、これまでMMRに関わることが分かっていなかった因子が促進することを報告した。本研究計画において、研究代表者は、この新規因子を含むMMR因子を精製し、ミスマッチ周辺のヌクレオソームリモデリング反応を試験管内再構成することに成功した。これにより、ミスマッチ特異的にヌクレオソームリモデリングを引き起こすのに必要な最小限の因子が明らかになった。この試験管内再構成系を用いることで、ミスマッチセンサータンパク質とヌクレオソームリモデリングを行う酵素タンパク質が直接の相互作用を介してヌクレオソームを部分的に解体すること、さらにヌクレオソームリモデリング反応を促進する因子が加わることで、ヌクレオソーム構造をより不安定化するという段階的なリモデリング反応を行っていることを見出した。これらの反応は、クロマチン上でMMRを行うための重要な初期反応ステップだと考えられる。これらの発見はクロマチン上でMMRが機能する仕組みの全容を理解するための大きなブレイクスルーとなるはずである。