Analysis of mechanisms in which upregulation of MCM10 contributes to maintenance of breast cancer stem cells

MCM10上调有助于维持乳腺癌干细胞的机制分析

• 批准号: 19K23910
• 负责人: 村山 貴彦
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-08-30 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K23910/
• 关键词: がん幹細胞; 乳がん; 複製ストレス; DNA複製ストレス; MCM10

腫瘍は非常に不均一な細胞集団で構成されることが明らかになっており、その中には自己複製能と分化能を併せ持ち、腫瘍の発生のみでなく、治療後の再発の原因ともなるがん幹細胞 (Cancer stem-like cell; CSCs) と呼ばれる少数の細胞集団が存在することもわかってきた。CSCsを標的とした治療法を開発するため、申請者はこれまでにCSCsの性状解析を進めてきており、DNA複製に関与するminichromosome maintenance protein 10 (MCM10) の発現亢進がストレス環境下でのCSCsの生存に寄与することを見出してきた。siRNA等を用いたMCM10の発現抑制によってCSCsに優先的に細胞死を起こさせることができるというこれまでの実験結果に基づき、本研究ではMCM10の発現亢進がCSCsの生存に寄与するメカニズムを明らかにすることを目指した。申請者が最終年度に実施した解析の結果から、CSCsでは他のがん細胞と比較して遺伝子の転写活性が亢進しており、転写に関わる因子と複製に関わる因子の衝突がDNA上で高頻度で生じていることが明らかになった。CSCs内で発現亢進を受けたMCM10はそのような複製ストレスの生じやすい環境において、休眠状態の複製起点を高効率で活性化させることでCSCsの生存や増殖に寄与していることを示唆する結果も得られた。このような研究結果より、予後不良の原因となるCSCsを治療標的とするうえでMCM10をターゲットにすることの有効性が示されたと考えられる。

Cancer stem cells (CSCs) are very heterogeneous in cell population composition, and they can replicate and differentiate themselves. CSCs target treatment method development, applicants should be concerned about CSCs character analysis, DNA replication related to minichromosome maintenance protein 10 (MCM10) development and CSCs survival in the environment. The results of this study are based on the results of siRNAs and other methods to inhibit the expression of MCM10 in CSCs. This study aims to investigate the effects of siRNA on the expression of MCM10 in CSCs. The results of the analysis of the final year of the applicant's application show that CSCs have a high frequency of DNA conflicts with other cells and compared with other genes. CSCs are activated in the presence of hyperactivity, and the presence of hyperactivity in the presence of hyperactivity. The results of this study indicate that CSCs are the target of treatment and the cause of future adverse reactions.

项目成果

MCM10 maintains breast cancer stem-like cells through contributing to rapid response to DNA replication stress

MCM10 通过促进对 DNA 复制应激的快速反应来维持乳腺癌干细胞样细胞

• 发表时间: 2019
• 作者: Takahiko Murayama;Toyoaki Natsume;Tatsunori Nishimura;Masao Yano;Masahiko Tanabe;Kei-ichiro Tada;Masato T Kanemaki;Arinobu Tojo;Noriko Gotoh
• 通讯作者: Noriko Gotoh