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EGFR肺癌のdrug-tolerant cells形成機序解明による治療法創出

阐明EGFR肺癌耐药细胞形成机制，创造治疗方法

基本信息

批准号：
19K23930
负责人：
藤井昌学
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Okayama University (2020, 2022)National Cancer Center Japan (2019)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-08-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子に活性型変異を有する肺腺癌に対してEGFR-TKIが奏効する。しかし、奏効した症例もほぼ例外なく耐性を獲得することから新たな治療アプローチの開発は必須である。申請者は、新たなアプローチとして耐性出現前のdrug-tolerant persisters（DTPs）の形成阻害に着目してきた。我々はすでに、β-cateninがEGFR遺伝子変異陽性肺癌において発癌に重要であること（Nakayama,S.et al,2014）を示しているが、β-cateninの制御がEGFR-TKIの耐性にも関与することをマウスモデルを用いて検証を行った。また最近の研究にて抗アポトーシス遺伝子BCL2L1の遺伝子産物であるBCL-XLはDTPsのkey playerであることが示唆されている。実際に、申請者らが作製したEGFR肺癌マウスモデルにおいて条件的にBCL2L1をノックアウトすることによりEGFR-TKIの耐性獲得は認められていないことを確認したが、実際にβ-cateninのコンディショナルノックアウトマウスにおいてもBCL-XLの発現が低下していることを確認した。また細胞株の実験にて、β-catenin経路の阻害がDTP形成阻害することを確認し、さらにSingle cell 解析を行うことで、β-catenin経路が耐性獲得に寄与することを明らかにした（Kashima Y, Fujii M, et al., Single-cell analyses reveal diverse mechanisms of resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in lungcancer. Cancer Res. 2021)。現在、さらに欧文誌に投稿しており、再投稿中である。

EGFR receptor activity varies in lung adenocarcinoma and EGFR-TKI activity. For example, if a patient is diagnosed with a disease, he or she may be able to obtain a new treatment. Applicants are looking for ways to prevent the emergence of drug-tolerant persistence (DTPs). We have shown that β-catenin plays an important role in the development of EGFR-TKI resistance (Nakayama, S. et al,2014). Recent studies have shown that BCL-XL is the key player for anti-virus BCL2L1. In fact, the applicant has been working on EGFR lung cancer for a long time, and the BCL-XL resistance has been confirmed. The resistance of β-catenin pathway to DTP formation in cell lines was confirmed, and the resistance of β-catenin pathway to DTP formation was determined by Single cell analysis (Kashima Y, Fujii M, et al., Single-cell analyses reveal diverse mechanisms of resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in lungcancer. Cancer Res. 2021)。Now, I want to submit my article, and I want to submit it again.

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Alternative splicing of APOBEC3D generates functional diversity and its role as a DNA mutator.

DOI：
10.1007/s12185-020-02904-y
发表时间：
2020-09
期刊：
International journal of hematology
影响因子：
2.1
作者：
Takei H;Fukuda H;Pan G;Yamazaki H;Matsumoto T;Kazuma Y;Fujii M;Nakayama S;Kobayashi IS;Shindo K;Yamashita R;Shirakawa K;Takaori-Kondo A;Kobayashi SS
通讯作者：
Kobayashi SS

Beth Israel Deaconess Medical Center（米国）

贝斯以色列女执事医疗中心（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

PD-1 blockade augments CD8+ T cell dependent antitumor immunity triggered by Ad-SGE-REIC in Egfr-mutant lung cancer.

PD-1 阻断增强了 Egfr 突变型肺癌中 Ad-SGE-REIC 触发的 CD8 T 细胞依赖性抗肿瘤免疫。

DOI：
10.1016/j.lungcan.2023.01.018
发表时间：
2023
期刊：
Lung Cancer.
影响因子：
0
作者：
Nakasuka T;Ohashi K;Nishii K;Hirabae A;Okawa S;Tomonobu N;Takada K;Ando C;Watanabe H;Makimoto G;Ninomiya K;Fujii M;Kubo T;Ichihara E;Hotta K;Tabata M;Kumon H;Maeda Y;Kiura K.
通讯作者：
Kiura K.