再構成アプローチで解明するダイナミンの膜切断機構とその破綻に起因する疾患発症機序

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先天性ミオパチーは，筋力や筋緊張の低下を伴う筋疾患である．先天性ミオパチーの一つである中心核ミオパチー（Centronuclear Myopathy; CNM）は，T管やTriadの形成異常により，骨格筋の興奮-収縮連関が正常に起こらない．先行研究で，膜リモデリング分子であるBIN1 (Amphiphysin 2)とDynamin 2をコードするBIN1，DNM2の各遺伝子の一塩基変異（SNV）が，CNM発症に関与することが知られていた．しかし，膜リモデリング異常によりCNMが発症するメカニズムは不明であった．代表者は現在までに，(1) BIN1とDynamin 2の膜リモデリング機能を定量的に解析することができるin vitroおよびin celluloのT管様構造の再構成系を確立した．またこれらの再構成系を用いて，(2) CNM変異型のBIN1およびDynamin 2が膜リモデリング機能異常を示すこと，(3) Dynamin 2の膜切断機能に必要なGTPアーゼ活性が，CNM変異型Dynamin 2では恒常的に亢進し，T管様構造が過度に切断されることを明らかにした．以上の成果については，原著論文2報（Fujise et al., Journal of Biological Chemistry 2021; Fujise et al., Human Mutation 2021），関連する総説1報（Fujise et al., IJMS 2022）と著書1報（竹田、医学のあゆみ 2022）に発表した．さらに，研究代表者がオーガナイズした第45回日本分子生物学会年会のワークショップ「生体膜の構造機能を制御する分子の秩序と集合機構」に国際共同研究者のMcMahon博士（MRC分子生物学研究所）を招聘し，最新の知見についての講演をしていただいた．また研究代表者は，2022/9/12-9/16まで，MRC分子生物学研究所に滞在し，9/14にセミナーを行ったほか，McMahon博士と今後の研究方針についてのディスカッションを行った．