Mechanisms of gene regulation intrinsic for human brain in opioid adverse efects

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オピオイドの呼吸抑制において、延髄呼吸中枢におけるPreBotC領域について解析を進めている。ヒトPreBotC領域のマーカー分子であると報告されているneurokinin 1 receptor (NK1R)、somatostatin (SST)、choline acetyltransferase (Chat)の中で、Chatのみが解析を行っているヒト死後脳で検出できており、ヒト死後脳における正確な領域特定が問題となっている。海外共同研究機関のDruid教授およびヒト脳の解剖学の研究者とZoomによる打ち合わせを行い、延髄の構造とChatの染色像で領域特定を行う事に決定した。本研究計画では、麻薬性鎮痛薬が引き起こす呼吸抑制など副作用発現における分子メカニズムを、ヒト死後脳とマウスを用いて解析する計画であり、マウスの実験の大半は研究代表者の所属先において行う予定である。現在、世界中で問題となっているヒトにおける麻薬性鎮痛薬の過剰投与による突然死は、その呼吸抑制作用によると考えられており、フェンタニル・オキシコドン・ブプレノルフィンといった麻薬性鎮痛薬の中でもフェンタニルが主な原因薬物である。昨年度はブプレノルフィンを用いて行った副作用発現マウスモデルの作製を、今年度はフェンタニルについて行った。また、フェンタニルはネコやイヌといった伴侶動物でも胸部筋硬直を引き起こすことを報告した。覚醒下においてマウスの呼吸量を測定することは、高額な機器が必要で正確な解析が難しい。今後は、これら麻薬性鎮痛薬の過剰投与による突然死のマウスモデルについて、脳延髄からpreBotC領域を抽出し、遺伝子発現およびゲノムのメチル化解析を行う。