Cerebrovascular-oriented combined cerebral amyloid angiopathy eradication therapy

申請者はα-エノラーゼ (ENO1) をCAA/ADトランスジェニックマウスの脳実質内へ注入ポンプを用いて持続投与するモデルを作成し、その症例数を増やし、さらに生化学的解析、行動解析を行った。ENO1投与群において脳血管、脳実質へのAβの沈着が減少し、不溶性分画のAβ40と42が有意差をもって減少した。Y迷路試験ではENO1投与群において、空間作業記憶が改善した。ENO1の作用機序として、投与群におけるAβモノマーが減少したことから、Aβの重合開始を阻害することで、引き続く線維化を阻害することを想定した。アミロイドβ前駆体タンパク質であるAPPやその代謝過程における産物にはENO1投与群と非投与群では差がなく、ENO1がAβの産生経路に影響を与える可能性は低いと考えた。同時にCAA/ADトランスジェニックマウスの脳実質では、ENO1がニトロシル化されていることを確認し、ENO1の酵素活性はニトロシル化により減弱することもin vitroで確認した。そこで、ENO1の酵素活性がAβの分解に関与するとの仮説を立て、次に熱処理により酵素を失活させたENO1を注入ポンプで脳内に投与したところ、Aβの沈着は減少せず、空間作業記憶も改善しなかった。本結果は、ENO1がCAA/ADの進行過程においてニトロシル化され、酵素活性が減少する。結果、ENO1によるAβの分解作用が減弱し、CAA/ADの進行に寄与する可能性を示した。

申請者はα-エノラーゼ (ENO1) をCAA/ADトランスジェニックマウスの脳実質内へ注入ポンプを用いて持続投与するモデルを作成し、その症例数を増やし、さらに生化学的解析、行動解析を行った。ENO1投与群において脳血管、脳実質へのAβの沈着が減少し、不溶性分画のAβ40と42が有意差をもって減少した。Y迷路試験ではENO1投与群において、空間作業記憶が改善した。ENO1の作用機序として、投与群におけるAβモノマーが減少したことから、Aβの重合開始を阻害することで、引き続く線維化を阻害することを想定した。アミロイドβ前駆体タンパク質であるAPPやその代謝過程における産物にはENO1投与群と非投与群では差がなく、ENO1がAβの産生経路に影響を与える可能性は低いと考えた。同時にCAA/ADトランスジェニックマウスの脳実質では、ENO1がニトロシル化されていることを確認し、ENO1の酵素活性はニトロシル化により減弱することもin vitroで確認した。そこで、ENO1の酵素活性がAβの分解に関与するとの仮説を立て、次に熱処理により酵素を失活させたENO1を注入ポンプで脳内に投与したところ、Aβの沈着は減少せず、空間作業記憶も改善しなかった。本結果は、ENO1がCAA/ADの進行過程においてニトロシル化され、酵素活性が減少する。結果、ENO1によるAβの分解作用が減弱し、CAA/ADの進行に寄与する可能性を示した。