Elucidating mechanisms of therapeutic resistance in breast cancer and the development of innovative therapeutic approach utilizing tumor suppressor activity

阐明乳腺癌的治疗耐药机制并开发利用肿瘤抑制活性的创新治疗方法

• 批准号: 20H00543
• 负责人: 片桐 豊雅
• 金额: $ 28.45万
• 依托单位: National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition (2023)The University of Tokushima (2020-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H00543/
• 关键词: 乳がん; がん抑制分子; 相互作用阻害ペプチド; 足場タンパク質; 治療耐性; がん抑制因子

研究代表者は、既存戦略とは異なるがん分子標的治療薬の開発を目指し「乳がん関連シグナル抑制因子PHB2」に着目してきた。詳細な機能解析の結果、エストロゲン受容体(ER）陽性乳がん細胞の細胞質において、研究代表者がこれまでに同定した「がん特異的足場タンパク質BIG3」がPHB2と結合し、その抑制機能を制御していることを明らかにした。さらに「BIG3-PHB2相互作用阻害ペプチド(stERAP)」を開発し、その投与にてBIG3から解放されたPHB2の抑制機能が再活性化することを利用した新たな治療法を提唱した。本研究では、ER陽性乳がんに加えて、他の乳がんのサブタイプであるHER2陽性およびトリプルネガティブ乳がん(TNBC)、治療耐性獲得乳がん細胞におけるBIG3-PHB2の細胞内局在を通じた病態意義解明およびstERAPの新たな治療法としての可能性の追求を目的に本年度も解析を進めてきた。今年度は以下のことを明らかにした。1）HER2陽性乳がんの治療薬であるtrastuzumabに対して感受性細胞でのBIG3-PHB2複合体がトランスゴルジ網（TGN）に局在して、がん細胞の増殖、進展に関与する膜・分泌タンパク質の輸送を制御すること、さらにstERAP投与によるBIG3-PHB2相互作用阻害にて分泌輸送が阻害されることを明らかにした。2）trastuzumab耐性細胞ではこれまでにEGFR-HER2のヘテロ複合体の形成の関与が報告されてきたが、その分子機序は不明であった。今年度、BIG3ーPHB2が細胞膜直下に局在を移動することで、EGFR-HER2のヘテロ複合体の形成に関与することを明らかにした。3）TNBC乳がん細胞においてBIG3-PHB2複合体はリング状にミトコンドリアに局在し、stERAP投与にてミトコンドリアにリング形成が破綻し、ミトコンドリアが伸長することがわかった。

The study's representatives pointed out that the development of therapeutic agents for existing and different molecular targets was aimed at "milk related inhibitor PHB2." Detailed functional analysis of the results, ER positive milk receptor (ER) in the cytoplasm of the cell, research representatives have been identified as "PHB2 binding","PHB2 inhibition","PHB2 inhibition". The development of BIG3-PHB2 interaction inhibitor (stERAP) and its release from BIG3 and reactivation of PHB2 inhibitory function are proposed as new therapeutic methods. This study is aimed at clarifying the pathological significance of ERP and its new therapeutic methods and pursuing the possibility of ERP in cells with BIG3-PHB2 cells. This year, the following is a list of events. 1) HER2-positive breast cancer treatment agents such as trastuzumab and BIG3-PHB2 complex in susceptible cells are involved in cell proliferation, progression, and regulation of membrane secretion and protein transport, and BIG3-PHB2 interaction is involved in secretion and transport. 2) Trastuzumab-resistant cells are reported to be involved in the formation of EGFR-HER2 complexes, and their molecular mechanisms are unknown. This year, BIG3-PHB2 is involved in the formation of EGFR-HER2 complex. 3) TNBC breast cancer cell BIG3-PHB2 complex is divided into three groups: the first group is in the middle of the cell, the second group is in the middle of the cell, and the third group is in the middle of the cell.

项目成果

Center for Data Sciences,/Harvard Medical School(米国)

数据科学中心，/哈佛大学医学院（美国）

RHBDL2 has essential roles for glutaminolysis and chemoresistance in triple negative breast cance

RHBDL2 在三阴性乳腺癌中的谷氨酰胺分解和化疗耐药中发挥重要作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Yosuke Matsushita;Kazumasa Okumura;Masato Komatsu;Tetsuro Yoshimaru;Ono Masaya;Akira Tangoku;Miyoshi Yasuo;Sasa Mitsunori and Toyomasa Katagiri
• 通讯作者: Sasa Mitsunori and Toyomasa Katagiri

がん抑制因子活性化を利用した新規乳がん内分泌療戦略

利用肿瘤抑制因子激活的新型乳腺癌内分泌治疗策略

• 发表时间: 2020
• 作者: Sari Kishikawa;Jun-ichi Nagao;Kenji Toyonaga;Emi Kaji;Kanae Negoro-Yasumatsu;Sonoko Tasaki;Yoshihiko Tanaka;片桐 豊雅
• 通讯作者: 片桐 豊雅

日本人家族性乳癌家系の新規感受性遺伝子の解析

日本家族性乳腺癌家族新易感基因分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Takuma Irie;Itahashi Kota;Yuda Junichiro;Kumagai Shogo;Tanegashima Tokiyoshi;Lin Yi-Tzu;Watanabe Sho;Goto Yasushi;Suzuki Jun;Aokage Keiju;Tsuboi Masahiro;Minami Yosuke;Ishii Genichiro;Ohe Yuichiro;Ise Wataru;Kurosaki Tomohiro;Suzuki Yutaka;Koyama Shohei;N;松下洋輔・Ili Syazwana Abdullah・高橋定子・小松正人・清谷一馬・吉丸哲郎・三好康雄・本田純子・紺谷桂一・大住省三・笹三徳・片桐豊雅
• 通讯作者: 松下洋輔・Ili Syazwana Abdullah・高橋定子・小松正人・清谷一馬・吉丸哲郎・三好康雄・本田純子・紺谷桂一・大住省三・笹三徳・片桐豊雅

トリプルネガティブ乳癌細胞においてBIG3-PHB2複合体は癌病態ミトコンドリアを安定制 御する

BIG3-PHB2 复合物稳定调节三阴性乳腺癌细胞癌症病理中的线粒体

• 发表时间: 2021
• 作者: Toki Shunichi;Yoshimaru Tetsuro;Matsushita Yosuke;Aihara Hitoshi;Ono Masaya;Tsuneyama Koichi;Sairyo Koichi;Katagiri Toyomasa;相原仁 吉丸哲郎 片桐豊雅
• 通讯作者: 相原仁 吉丸哲郎 片桐豊雅