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ひずみとゆるみによる核酸－タンパク質複合体形成の精密制御

通过应变和松散精确控制核酸-蛋白质复合物的形成

基本信息

批准号：
20H02857
负责人：
正木慶昭
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、核酸医薬品の安全性の課題を解決することを目指し、核酸-タンパク質相互作用を制御する化学修飾の開発を目指している。制御にあたり、着目しているのが核酸-タンパク質複合体形成において導入される核酸構造のひずみである。形成されるひずみに対し、あらかじめひずみを固定した化学修飾やひずみ形成を容易にするゆるみを導入した化学修飾の効果を系統的に評価し、核酸-タンパク質相互作用の制御を目指している。ひずみとしてビシクロ[3.2.0]ヘプタンおよびビシクロ[3.3.0]オクタン骨格をもつヌクレオシド誘導体、ゆるみとして、メチレンを5'側に導入した5'HMT、メチレンを3'側に導入した3'HMTを合成し、RNaseH依存型アンチセンス核酸をモデル系として用いて評価してきた。ひずみの検討では分子動力学計算により予測される性質と一致する実験結果が得られている。またひずみ核酸に置換基を導入する検討より、RNase Hによる切断反応が起こる活性中心近傍では空間的自由度が低いということが明らかになった。ゆるみの検討としてメチレンを導入した5'HMTや3'HMTは、当初の想定以上にASO・RNA二重鎖構造に対して許容であり、また複合体形成に対して大きな影響を与えることがわかった。特にRNase Hとリン酸基相互作用よりRNase Hと糖部の相互作用の方が大きく影響を与えることが示唆されており、化学修飾設計の指針を与える成果が得られた。これらの知見を発展させ、網羅的解析手法と組み合わせることで、核酸-タンパク質相互作用を制御する化学修飾の設計法・評価法を構築し、核酸医薬品の安全性向上へとつなげていく。

This study aims to solve the problem of the safety of nucleic acid drugs, and to develop chemical modifications to control nucleic acid-protein interactions. The nucleic acid structure is introduced into the formation of nucleic acid-protein complexes. The formation of a nucleic acid molecule is easy to achieve by chemical modification, and the formation of a nucleic acid molecule is easy by chemical modification. In addition to the above, the following are also available: [3.2.0][3.3.0][3.3.1][3.3.2][3.3.2][3.3.3][3.3.4][3.3.5][3.3.5][3.3.6][3.3.7][3.3.8][3.3.9][3.3.10][3.3.11][3.3.11][3.3.10][3.3.11][3.3.10][3.3.11][3.3.11][3.3.10][3.3.11][3.3.11][3.3.10][3.3.11][3.3.11][3.3.10][3.3.11][3.3.11][3.3.10][3. The results of molecular dynamics calculations are consistent with those of predictions. The degree of freedom of the space near the active center is low. 5 'HMT and 3' HMT are introduced into the ASO RNA double lock structure, which is initially thought to be the most important factor affecting the formation of complex. The interaction between RNase H and sugar moiety has a great influence on the design of RNase H and sugar moiety. The development of knowledge, the analysis of the network, the design and evaluation of chemical modifications for the control of nucleic-acid interactions, and the improvement of the safety of nucleic acid drugs