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ひずみとゆるみによる核酸－タンパク質複合体形成の精密制御

通过应变和松散精确控制核酸-蛋白质复合物的形成

基本信息

批准号：
20H02857
负责人：
正木慶昭
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、核酸医薬品の安全性の課題を解決することを目指し、核酸-タンパク質相互作用を制御する化学修飾の開発を目指している。制御にあたり、着目しているのが核酸-タンパク質複合体形成において導入される核酸構造のひずみである。形成されるひずみに対し、あらかじめひずみを固定した化学修飾やひずみ形成を容易にするゆるみを導入した化学修飾の効果を系統的に評価し、核酸-タンパク質相互作用の制御を目指している。ひずみとしてビシクロ[3.2.0]ヘプタンおよびビシクロ[3.3.0]オクタン骨格をもつヌクレオシド誘導体、ゆるみとして、メチレンを5'側に導入した5'HMT、メチレンを3'側に導入した3'HMTを合成し、RNaseH依存型アンチセンス核酸をモデル系として用いて評価してきた。ひずみの検討では分子動力学計算により予測される性質と一致する実験結果が得られている。またひずみ核酸に置換基を導入する検討より、RNase Hによる切断反応が起こる活性中心近傍では空間的自由度が低いということが明らかになった。ゆるみの検討としてメチレンを導入した5'HMTや3'HMTは、当初の想定以上にASO・RNA二重鎖構造に対して許容であり、また複合体形成に対して大きな影響を与えることがわかった。特にRNase Hとリン酸基相互作用よりRNase Hと糖部の相互作用の方が大きく影響を与えることが示唆されており、化学修飾設計の指針を与える成果が得られた。これらの知見を発展させ、網羅的解析手法と組み合わせることで、核酸-タンパク質相互作用を制御する化学修飾の設計法・評価法を構築し、核酸医薬品の安全性向上へとつなげていく。

The purpose of this study is to solve the safety issues of nucleic acid-based medical products and to control nucleic acid-nucleic acid interactions and to control chemical modifications. Control the にあたり, focus on the しているのが nucleic acid-タンパク plasmid complex formation において import される nucleic acid structure のひずみである.されるひずみに対し, あらかじめひずみをfixed したchemical modification やひずみ formed をeasy にするゆるみをIntroducing the effects of chemical modifications into the system and the control system of nucleic acid-DNA interactions.ひずみとしてビシクロ[3.2.0]ヘプタンおよびビシクロ[3.3.0 ]オクタンをもつヌクレオシド inducer, ゆるみとして, メチレンを 5' sideにImport した5'HMT, メチレンを3' side にImport した3'HMTをSynthesisし, RNaseH-dependent アンチセンス nucleic acid をモデル type として use いて evaluation 価してきた.ひずみの検 Discussion では Molecular dynamics calculation により Predicted される properties と Consistent する実験 results が got られている.またひずみNucleic acid に substituent を introduction する検より、RNase Hによる cuts off the reaction and rises and the active center is close to the degree of freedom of the space. The degree of freedom of the space is low.ゆるみの検検としてメチレンを Import した5'HMTや3'HMTは、The original scenario is above にASO・R The NA double lock structure allows the combination of the であり and the また complex to form the に対して大きな Impact を and the えることがわかった. Special RNase Hとリンacid-based interacting RNase Hとsugar part's interaction and influence, and chemical modification and design's pointer and results.これらの知见を発开させ, ANALYTICAL TECHNIQUES OF NETWORK MATCHING, Nucleic acid-タンパクMATIC INTERACTION The design method and evaluation method of chemical modification of をControl and construction are used, and the safety of nucleic acid medicines is improved.