ひずみとゆるみによる核酸－タンパク質複合体形成の精密制御

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本研究では、核酸医薬品の安全性の課題を解決することを目指し、核酸-タンパク質相互作用を制御する化学修飾の開発を目指している。制御にあたり、着目しているのが核酸-タンパク質複合体形成において導入される核酸構造のひずみである。形成されるひずみに対し、あらかじめひずみを固定した化学修飾やひずみ形成を容易にするゆるみを導入した化学修飾の効果を系統的に評価し、核酸-タンパク質相互作用の制御を目指している。ひずみとしてビシクロ[3.2.0]ヘプタンおよびビシクロ[3.3.0]オクタン骨格をもつヌクレオシド誘導体、ゆるみとして、メチレンを5'側に導入した5'HMT、メチレンを3'側に導入した3'HMTを合成し、RNaseH依存型アンチセンス核酸をモデル系として用いて評価してきた。ひずみの検討では分子動力学計算により予測される性質と一致する実験結果が得られている。またひずみ核酸に置換基を導入する検討より、RNase Hによる切断反応が起こる活性中心近傍では空間的自由度が低いということが明らかになった。ゆるみの検討としてメチレンを導入した5'HMTや3'HMTは、当初の想定以上にASO・RNA二重鎖構造に対して許容であり、また複合体形成に対して大きな影響を与えることがわかった。特にRNase Hとリン酸基相互作用よりRNase Hと糖部の相互作用の方が大きく影響を与えることが示唆されており、化学修飾設計の指針を与える成果が得られた。これらの知見を発展させ、網羅的解析手法と組み合わせることで、核酸-タンパク質相互作用を制御する化学修飾の設計法・評価法を構築し、核酸医薬品の安全性向上へとつなげていく。