Evaluation of selective autophagy in non-alcoholic steatosis-related hepatocarcinogenesis rat model

非酒精性脂肪变性肝癌大鼠模型中选择性自噬的评价

基本信息

批准号：
20H03146
负责人：
吉田敏則
金额：
$ 10.48万
依托单位：
Tokyo University of Agriculture and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、非アルコール性脂肪性肝疾患から発生する肝がんの初期過程における微小エコシステムであるオートファジーの役割について、脂肪肝モデルとオルガノイドを併用した新規のモデル研究を用いて明らかにする。解析にあたり高脂肪飼料または超高脂肪飼料給餌モデル動物を用いて脂肪滴の非分布領域である肝前がん病変部をオートファジーの依存度の高い組織内飢餓領域と位置づけ、種々の選択的オートファジーの役割を明らかにしていく。本年度は、ペルオキシソームを取り込むペキソファジーとミトコンドリアを取り込むマイトファジーについて検討した。超高脂肪飼料(58 kcal%、ココナッツオイル含有)とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα)アゴニストを投与し、脂肪肝と肝前がん病変解析と合わせて、選択的オートファジーマーカーp62、ペキソファジーマーカーPEX5とライソゾームマーカーLAMP2の発現解析を行い、ペキソファジーフラックスの変動を予測した。PPARαアゴニスト投与では、脂肪化の抑制のためにペルオキシソームが過剰に増殖し、それを処理するためのペキソファジーの誘導が生じていることが示唆された。超高脂肪飼料との併用処置では、過剰なペルオキシソームが処理できず残存していることが示唆された。高脂肪飼料給餌(45 kcal、ラード含有)モデル動物を用いてミトコンドリアを選択的に取り込むマイトファジーに着目し、ミトコンドリア傷害剤の影響を検討した。前がん病変におけるLC3とAMBRA1、LC3とParkinおよびAMBRA1とParkinの各発現率をk-means法により3つのクラスターに分類してマイトファジーフラックスを解析し、マイトファジーの前がん病変形成に与える影響を検討した。試験条件によって、マイトファジーの抑制と誘導が前がん病変形成に関与することが示唆された。

这项研究将使用一种新型的脂肪肝模型和类器官模型来阐明自噬（一种微生物系统）在肝癌的早期作用。在分析中，我们将使用高脂或超高脂肪饮食的动物喂养模型来定位肝前病变（这是脂质液滴的区域）作为具有高自噬性质的组织饥饿区域，并阐明了各种选择性自噬的作用。今年，我们讨论了含有过氧化物酶体和线粒体的Pexophagy，其中包含线粒体。给予超高脂肪饮食（58 kcal％，含有椰子油）和过氧化物酶体生长因子激活的受体α（PPARα）激动剂，并对选择性自噬标记p62，pexophagagy Marker PEX5和溶酶体标记Marker Lamp2进行了选择性自噬标记p62的表达分析。有人提出，PPARα激动剂的给药会导致过氧化物酶体的过度生长以抑制脂肪，从而导致Pexofasia诱导以治疗它。有人提出，未治疗过多的过氧化物酶体并与超高脂肪饮食结合使用。我们专注于线粒体，该线粒体使用高脂饮食喂养（45 kcal，含有猪油）有选择地吸收线粒体，并检查了线粒体损伤剂的影响。 LC3和AMBRA1，LC3和Parkin的表达速率以及AMBRA1和Parkin在癌前病变中使用K-均值方法分类为三个簇，并分析了Mitofagina Flux，并检查了线粒体对前癌性病变形成的影响。测试条件表明，抑制和诱导线粒体参与癌前病变的形成。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Phenobarbital, a hepatic metabolic enzyme inducer, inhibits preneoplastic hepatic lesions with expression of selective autophagy receptor p62 and ER-phagy receptor FAM134B in high-fat diet-fed rats through the inhibition of ER stress.

DOI：
10.1016/j.fct.2023.113607
发表时间：
2023-01
期刊：
Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association
影响因子：
0
作者：
Suzuka Uomoto;Keisuke Takesue;Saori Shimuzu;Natsuno Maeda;Kana Ohshima;E. Hara;Mio Kobayashi
通讯作者：
Suzuka Uomoto;Keisuke Takesue;Saori Shimuzu;Natsuno Maeda;Kana Ohshima;E. Hara;Mio Kobayashi

Analysis of autophagy in microlesions using cluster analysis

使用聚类分析分析微损伤中的自噬