Evaluation of selective autophagy in non-alcoholic steatosis-related hepatocarcinogenesis rat model

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究では、非アルコール性脂肪性肝疾患から発生する肝がんの初期過程における微小エコシステムであるオートファジーの役割について、脂肪肝モデルとオルガノイドを併用した新規のモデル研究を用いて明らかにする。解析にあたり高脂肪飼料または超高脂肪飼料給餌モデル動物を用いて脂肪滴の非分布領域である肝前がん病変部をオートファジーの依存度の高い組織内飢餓領域と位置づけ、種々の選択的オートファジーの役割を明らかにしていく。本年度は、ペルオキシソームを取り込むペキソファジーとミトコンドリアを取り込むマイトファジーについて検討した。超高脂肪飼料(58 kcal%、ココナッツオイル含有)とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα)アゴニストを投与し、脂肪肝と肝前がん病変解析と合わせて、選択的オートファジーマーカーp62、ペキソファジーマーカーPEX5とライソゾームマーカーLAMP2の発現解析を行い、ペキソファジーフラックスの変動を予測した。PPARαアゴニスト投与では、脂肪化の抑制のためにペルオキシソームが過剰に増殖し、それを処理するためのペキソファジーの誘導が生じていることが示唆された。超高脂肪飼料との併用処置では、過剰なペルオキシソームが処理できず残存していることが示唆された。高脂肪飼料給餌(45 kcal、ラード含有)モデル動物を用いてミトコンドリアを選択的に取り込むマイトファジーに着目し、ミトコンドリア傷害剤の影響を検討した。前がん病変におけるLC3とAMBRA1、LC3とParkinおよびAMBRA1とParkinの各発現率をk-means法により3つのクラスターに分類してマイトファジーフラックスを解析し、マイトファジーの前がん病変形成に与える影響を検討した。試験条件によって、マイトファジーの抑制と誘導が前がん病変形成に関与することが示唆された。