アミロイド核生成を誘起するタンパク質集合動態の解明

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アミロイド線維の核形成は、アミロイドーシスの発症を決定づける重要な初期プロセスであると考えられる。本研究では、核が出現するまでにタンパク質分子がどのように集合し構造変化を経るのかを解明するために、核形成より先に生成する準安定なタンパク質集合構造（核前駆体）を捕らえ、構造特徴、生成プロセス、およびアミロイド核構造への転移の解析を行う。さらに核前駆体を生成するタンパク質が持つ構造やアミノ酸配列の特徴、さらに外部因子により与えられる影響を検討し、核前駆体が生成するために必要な条件や核前駆体が備えるべき構造的特徴を明らかにする。これらを通して疾病が発症する直前のタンパク質分子の動態を総合的に理解することを目的とする。令和4年度は、インスリン由来ペプチドの核前駆体形成機構について、解析結果を論文にまとめた。さらに、タウ、αシヌクレイン、Sup35NMでの核前駆体観察を前年度に引き続き進め、タウについては酸化環境においてジスルフィド結合形成が進行すると凝集経路が変わることを、αシヌクレインについては、プロトフィブリル様の核前駆体が存在することを確認した。さらに、Sup35NMの液滴状集合体からアミロイド線維が形成することを観察し解析を進めた。また、低分子熱ショックタンパク質の一種であるαBクリスタリンが、インスリン由来ペプチドの核前駆体に結合しサイズ発達を顕著に抑制する様子を捉え、光散乱や小角X線散乱、電子顕微鏡観察による経時追跡を行った。