血管透過性を抑制する新機序で作用する炎症疾患治療薬の開発

开发通过抑制血管通透性的新机制发挥作用的炎症性疾病治疗剂

• 批准号: 20H03382
• 负责人: 岡田 欣晃
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03382/
• 关键词: 血管透過性; 炎症; 重症感染症; 治療薬; 炎症性疾患; 血管内皮細胞; 敗血症; 炎症疾患

炎症疾患の病態は、①病原体への暴露、②血管・免疫系の活性化、③炎症性サイトカイン産生、④血管透過性亢進、のプロセスが順に起こり誘導される。これまでプロセス①-③を抑制する治療薬として、抗生物質、ステロイド、抗サイトカイン(受容体)抗体が開発されてきたが、これらを組合わせてなお治療できない炎症疾患は多く、新しい抗炎症薬の開発が急務となっている。そこで本研究では、これまで治療薬の存在しなかったプロセス④「血管透過性亢進」を抑制する、新機序で作用する炎症疾患治療薬を開発する。具体的には、まず、「血管透過性の抑制を介し、炎症病態を抑制するタンパク質Robo4」を血管内皮細胞に高発現させる戦略で、炎症病態を治療できるかを検証する。さらに、Robo4発現促進分子を創製し、これらが血管透過性抑制効果を有する、新しい炎症治療薬となりうるかを検証する。本研究は、これまで治療薬の存在しなかった「血管透過性亢進」のプロセスを抑制する治療薬を提唱し、難治性の炎症疾患治療への道を開く学術的、社会的意義を有する。本年度は、まずRobo4の制御メカニズムを解析し、Robo4発現がALK-SMAD経路により正と負に調節されることを見出した。この知見に基づき同定したALK1阻害剤は、血管内皮細胞とマウス肺のRobo4発現を促進し、血管透過性を抑制することを明らかにした。さらに、ALK1阻害剤をマウスの炎症性疾患モデル（敗血症、COVID-19）に投与すると、死亡率が低下した。これらの結果から、Robo4発現促進薬で炎症疾患が治療できることが明らかになった。

Inflammatory diseases include pathological state, pathogen exposure, activation of vascular immune system, inflammatory disease, hypervascular permeability. Anti-inflammatory, anti-biotic, anti-inflammatory, anti-inflammatory and anti-inflammatory. In this study, there are some problems in the treatment of inflammatory diseases, such as the inhibition of vascular permeability, the inhibition of vascular permeability, and the role of new mechanisms in the treatment of inflammatory diseases. Specific symptoms, symptoms, "vascular permeability inhibition agents", "inflammatory disease inhibitors", "inhibition of vascular endothelial cells", "high levels of vascular endothelial cells" and "treatment of inflammatory diseases." Anti-inflammatory drugs, Robo4-induced molecular drugs, anti-vascular permeability inhibitors, new inflammatory treatments, anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs. In this study, there are some problems in the treatment of chronic inflammatory diseases, such as the increase of vascular permeability, the inhibition of vascular permeability, the prevention and treatment of inflammatory diseases, and the scientific and social meaning of the treatment of inflammatory diseases. This year, the Robo4 is responsible for the analysis of the current situation, and the Robo4 is in the process of seeing the ALK-SMAD road. We need to know that ALK1 blockade, vascular endothelial cell count, lung Robo4 progression and vascular permeability inhibition are the same as those in control group. ALK1 inhibits the development of inflammatory diseases (thrombocythemia, COVID-19), and the mortality is low. The results showed that Robo4 was able to improve the treatment of inflammatory diseases.

项目成果

SARS-CoV-2による血管内皮バリア破綻機構の解明と抑制薬の同定

阐明 SARS-CoV-2 引起的血管内皮屏障破坏机制及抑制剂的鉴定

• 发表时间: 2023
• 作者: 高橋 潤也;橋本 里菜;高山 和雄;橘 敬祐;近藤 昌夫;藤尾 慈;岡田 欣晃
• 通讯作者: 岡田 欣晃

血管内皮バリア破綻の阻害剤及びその使用

血管内皮屏障破坏抑制剂及其用途

• 发表时间: 2023

血管安定化分子Robo4が炎症性疾患を緩和するメカニズムの解析

血管稳定分子Robo4缓解炎症性疾病的机制分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 田中 雅人;白倉 圭佑;松井 美紀;渡邉 幸夫;髙山 結衣;土井 健史;高山 和雄;藤尾 慈;岡田 欣晃
• 通讯作者: 岡田 欣晃

血液脳関門を制御して脳内薬物送達を促進するClaudin-5結合分子の開発

开发控制血脑屏障并促进脑内药物输送的 Claudin-5 结合分子

• 发表时间: 2023
• 作者: 井上 采人;村岡 康介;田口 純平;冨田 里美;竹田 浩之;池田 幸樹; 土井 健史;橘 敬佑;近藤 昌夫;細谷 孝充;藤尾 慈;岡田 欣晃
• 通讯作者: 岡田 欣晃

SARS-CoV-2による肺血管バリア機能の制御

SARS-CoV-2 对肺血管屏障功能的调节

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡田 欣晃;高橋 潤也;橋本 里菜;藤尾 慈;高山 和雄
• 通讯作者: 高山 和雄