アレルギー反応を制御するエポキシ化オメガ3脂肪酸の産生機構・作用標的の解明

阐明控制过敏反应的环氧化omega-3脂肪酸的产生机制和作用靶点

• 批准号: 20H03380
• 负责人: 河野 望
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03380/
• 关键词: エポキシ化オメガ3脂肪酸; PAF-AH2; マスト細胞; シトクロムP450; エポキシ化オメガ3脂肪

生体膜リン脂質にはアラキドン酸やDHA などの高度不飽和脂肪酸が豊富に存在しており、それらは酵素的・非酵素的に酸化され、酸化リン脂質を生成する。研究代表者はホスホリパーゼA2の一種であるPAF-AH2 が酸化リン脂質を分解することにより、生理活性脂肪酸であるエポキシ化オメガ3脂肪酸を産生し、アレルギー反応を司るマスト細胞を賦活化していることを見いだした。本研究では、シトクロムP450の解析を中心にエポキシ化オメガ3脂肪酸の産生経路を解明するとともに、ケミカルフォワードジェネティクスと核内受容体に着目したリバースジェネティクスによりエポキシ化オメガ3脂肪酸の標的分子を同定する。本年度は、エポキシ化オメガ3脂肪酸の産生酵素の候補である、Cyp4a12a, Cyp4a12b二重欠損マウスの表現型を詳細に解析した。マスト細胞のIgE/抗原刺激による活性化にはSrc family kinaseであるLynやFynの活性化が必須であるが、PAF-AH2欠損マスト細胞では、Srcin1（Src kinasesignaling inhibitor 1）が発現上昇しており、LynやFynの活性化が抑制されていることを明らかにしている。Cyp4a12a, Cyp4a12b二重欠損マスト細胞においてもSrcin1の発現上昇がみられ、LynやFynの活性化不全が起こっており、これまで見出したPAF-AH2-エポキシ化ω3脂肪酸軸と同軸にCyp4a12も位置することが示唆された。さらに、Cyp4a12a, Cyp4a12b二重欠損マウスでは即時型アレルギー反応が減弱しており、またそれがエポキシ化オメガ3脂肪酸の投与により回復した。

在高度不饱和的脂肪酸（例如花生四烯酸和DHA）中，生物膜磷脂丰富，它们用酶和非酶氧化以产生氧化的磷脂。研究人员发现，一种磷脂酶A2的PAF-AH2分解氧化的磷脂，产生环氧化的omega-3脂肪酸，一种生理活性脂肪酸，并激活控制过敏反应的肥大细胞。在这项研究中，我们将重点介绍细胞色素P450的分析，阐明环氧化omega-3脂肪酸的生产途径，并通过化学远期遗传学和反向遗传学的重点关注核受体。今年，我们分析了双缺陷的CYP4A12A和CYP4A12B的小鼠的表型，它们是用于生产环氧化omega-3脂肪酸的候选酶。 SRC家族激酶Lyn和Fyn的激活对于肥大细胞的IgE/抗原刺激激活至关重要，但是在PAF-AH2缺陷型肥大细胞中，SRC激酶抑制剂1（SRC激酶抑制剂1）升高，表明Lyn和Fyn的激活升高。在CYP4A12A和CYP4A12B的双重缺陷型肥大细胞中，还观察到SRCIN1表达，导致Lyn和Fyn的激活不足，这表明CYP4A12也与PAF-AH2- aH2-氧化氧化ω3脂肪酸轴同轴含量位于同轴含量。此外，在CYP4A12A和CYP4A12B的双重缺陷的小鼠中，立即的过敏反应减弱了，通过给药的环氧化omega-3脂肪酸恢复了过敏反应。

项目成果

Understanding the underlying molecular pathways by which Mboat7/Lpiat1 depletion induces hepatic steatosis.

• DOI: 10.1016/j.jlr.2021.100047
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of lipid research
• 影响因子: 6.5
• 作者: Tavaglione F;Kono N;Romeo S
• 通讯作者: Romeo S

ホスファチジルイノシトール-4-リン酸近傍タンパク質の探索

搜索 4-磷酸磷脂酰肌醇附近的蛋白质

• 发表时间: 2021
• 作者: Ni shenwei; 向井 康治朗; 鈴木 健裕; 堂前 直; 新井 洋由; 田口 友彦; 河野 望; 青木 淳賢
• 通讯作者: 青木 淳賢

LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol turnover.

• DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320646
• 发表时间: 2021-01
• 期刊: Gut
• 影响因子: 24.5
• 作者: Tanaka Y;Shimanaka Y;Caddeo A;Kubo T;Mao Y;Kubota T;Kubota N;Yamauchi T;Mancina RM;Baselli G;Luukkonen P;Pihlajamäki J;Yki-Järvinen H;Valenti L;Arai H;Romeo S;Kono N
• 通讯作者: Kono N

胎児期大脳皮質形成過程におけるアラキドン酸含有ホスファチジルイノシトールの役割

含花生四烯酸的磷脂酰肌醇在胎儿大脑皮层形成过程中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 石野 雄己; 河野 望; 桑山 尚大; 川口 大地; 岸 雄介; 後藤 由季子; 新井 洋由; 青木 淳賢
• 通讯作者: 青木 淳賢

オートファジー関連遺伝子による飽和脂肪酸誘導性のIRE1活性化機構の解明

阐明自噬相关基因饱和脂肪酸诱导IRE1激活的机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Ni Shunwei; 葛西 俊輔; 赤木 聡介; 新井 洋由; 河野 望; 青木 淳賢
• 通讯作者: 青木 淳賢