がん化学療法抵抗性改善機能に基づく天然由来新規医薬品シーズの開拓

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がん細胞が薬剤抵抗性を示す主な原因として，アポトーシス抑制機能を介して薬剤抵抗性に寄与する熱ショックタンパク質 (HSP) の過剰発現および薬剤抵抗性・多分化能を有するがん幹細胞 (CSC) の存在等が挙げられる．本研究においては，がん細胞の薬剤感受性を増強させる化合物の探索を目的とし，種々の薬用植物および真菌が産生する化合物の探索を実施した．これにより得られた化合物について，子宮頸がん (HeLa) 細胞のアドリアマイシン (ADR) 感受性増強作用およびCSC駆逐作用の評価を行った．カノコソウ (Valeriana fauriei)，ナンテン (Nandina domestica)，および真菌Penicillium maximaeが産生する化合物は，単独では子宮頸がん (HeLa) 細胞の増殖，細胞死，および形態に影響を与えることなく，ADRの細胞死誘導作用を有意に増強することを見出した．そこで，これらの化合物について機序解明を進めたところ，カノコソウおよびP. maximae産生化合物が，HeLa細胞においてHSPの発抑制作用を介し，ADR感受性を増強することが示唆された．フキ (Petasites japonicus) 含有セスキテルペンおよびクロモジ (Lindera umbellata) 由来新規化合物 linderapyroneは，スフィア形成法により作製したCSCに対し，増殖抑制活性を示した．さらに，ウェスタンブロッティングおよび DNA マイクロアレイ等を用いた種々の解析の結果，linderapyrone は Wnt シグナル阻害活性を介し，CSCの駆逐作用を示している可能性が強く示唆された．さらに，アフィニティービーズを用い，親和性の高いタンパク質を精製することにより，linderapyrone標的候補分子を見出すことが出来た．