肥満環境におけるTh17/Tregバランスをコントロールする機能性脂質の同定

肥胖环境中控制 Th17/Treg 平衡的功能性脂质的鉴定

• 批准号: 20H03455
• 负责人: 遠藤 裕介
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Kazusa DNA Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03455/
• 关键词: Th17; Treg; 脂質代謝; 高度肥満; 慢性炎症; 肥満; Acsbg1; Th17細胞; Treg細胞; 自己免疫疾患

本研究では、脂質代謝に焦点をあて、肥満環境におけるTh17/Tregバランスをコントロールする作用を持つ脂質を同定することを目的とした。これまでの研究でTh17細胞については脂質合成経路、Treg細胞については脂肪酸の取り込みから脂肪酸酸化の経路が必須であることを見出している。本年度は、Th17細胞分化を制御する特異的な脂質代謝産物の同定を中心に研究を行なった。ACC1は脂肪酸合成の律速酵素であるが、最上流に位置しているため、どの下流代謝物がTh17/Tregバランスを規定しているか定かではない。これまでの研究により、ACC1より下流で働いている酵素群のCRISPRスクリーニングによって5つの重要酵素を見出している。そのうち最下流で作用している脂質代謝酵素Pla2g12aをT細胞特異的に欠損させ、Th17細胞機能やin vivoでの自己免疫疾患病態への重要性について検討を行った。これまでの研究データと一致して、Pla2g12a欠損マウスではTh17細胞の分化も著しく抑制され、またTh17駆動性の自己免疫疾患であるEAEの病態スコアの改善が認められた。また、Pla2g12a欠損Th17細胞を用いてリピドミクス解析を行ったところ、昨年の研究によって我々が同定したRORgtの脂質リガンドLPE(1-18:1)が有意に低下していることが示されている。これらの成果について論文報告を行い、Sci ImmunolおよびPharmacol Ther誌に受理された。

这项研究的重点是脂质代谢，旨在鉴定具有控制肥胖环境中Th17/Treg平衡作用的脂质。先前的研究发现，脂质合成途径对于Th17细胞至关重要，脂肪酸氧化途径对于通过脂肪酸的摄取而言是Treg细胞必不可少的。今年，我们专注于确定调节Th17细胞分化的特定脂质代谢产物。尽管ACC1是用于脂肪酸合成的速率限制酶，但尚不清楚哪种下游代谢产物定义了TH17/Treg平衡，因为它们位于顶部流。先前的研究通过CRISPR筛选ACC1下游的酶发现了五种重要酶。其中，脂质代谢酶PLA2G12A起作用最下游，在T细胞中特别缺乏，TH17细胞功能和体内自身免疫性病理学的重要性被研究了。与以前的研究数据一致，PLA2G12A缺陷小鼠还显着抑制了Th17细胞的分化，并改善了TH17驱动的自身免疫性疾病EAE的病理评分。此外，使用PLA2G12A缺陷型TH17细胞进行脂质组分析，去年的研究表明，RORGT的脂质配体LPE（1-18：1），我们确定的，这显着降低了。这些结果被Sci Immunol和Pharmacol Ther Magazine报告并接受。

项目成果

アレルギー疾患におけるIL-33と病原性Th2細胞

IL-33 和致病性 Th2 细胞在过敏性疾病中的作用

• 发表时间: 2020
• 期刊: 臨床免疫・アレルギー科
• 作者: 平岡義範;古市真唯;村瀬満政;久米典昭;吉種光;深田吉孝;池田正明;西英一郎;遠藤裕介
• 通讯作者: 遠藤裕介

脂質代謝を起点としたTh17 pathologyの解明と創薬モダリティの挑戦

从脂质代谢出发阐明 Th17 病理学并挑战药物发现模式

• 发表时间: 2022
• 作者: 遠藤裕介

T細胞の機能分化を司る脂質イムノメタボリズム の分子作用点

控制 T 细胞功能分化的脂质免疫代谢的分子作用点

• 发表时间: 2020
• 作者: Murakami T;Fujimoto H;Fujita N;Hamamatsu K;Yabe D;Inagaki N;遠藤裕介
• 通讯作者: 遠藤裕介

Fatty acid metabolism in the generation of memory precursor population of CD4+ T cells

CD4 T细胞记忆前体群体生成中的脂肪酸代谢

• 发表时间: 2022
• 作者: Fukunaka Ayako;Shimura Mari;Ichinose Takayuki;Pereye Ofejiro B.;Nakagawa Yuko;Tamura Yasuko;Mizutani Wakana;Inoue Ryota;Inoue Takato;Tanaka Yuto;Sato Takashi;Saitoh Tatsuya;Fukada Toshiyuki;Nishida Yuya;Miyatsuka Takeshi;Shirakawa Jun;Watada Hirotaka;Mats;Takayoshi Suganami;Qiao Gou; Hiroyuki Takaba; Hiroshi Takayanagi.;Yusuke Endo
• 通讯作者: Yusuke Endo

T細胞の活性化と脂質代謝

T细胞活化和脂质代谢

• 发表时间: 2020
• 期刊: 臨床免疫・アレルギー科
• 作者: Takahashi-Kobayashi M;Usui J;Yaguchi M;Yamazaki S;Kawamura T;Kaneko S;Seshan SV;Yamagata K.;遠藤裕介
• 通讯作者: 遠藤裕介