Development of PET probes for gama 8-dependent transmembrane AMPA receptor regulatory protein

γ 8依赖性跨膜AMPA受体调节蛋白PET探针的开发

• 批准号: 20H03635
• 负责人: 張 明栄
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: National Institutes for Quantum Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03635/
• 关键词: AMPA受容体; 膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質-γ8; TARP-γ8; [11C]TARP-2105; PET; オートラジオグラフィ; オートラジオグラフィー; 膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質

申請者らはAMPA受容体の陽電子断層撮像法(PET)用分子プローブを開発している。現在までAMPA本体サブユニットを標的とするPETプローブを開発し、臨床PET研究を行なってきた。今回の研究課題は、AMPA補助サブユニットの一つであるTARP-γ8を標的とするPETプローブを創出することを目的とした。今年度申請者らは、前年度設計した化合物の化学合成を継続して行なった。合成した化合物の中から、TARP-γ8に対して高い活性と選択性を有する8種の新規誘導体を見出した。その中から、適切な親和性、選択性及び物理化学性質を有する２種の化合物TARP-2103及び TARP-2105を選び、[11C]CH3Iによる標識を行い、自動合成装置にて[11C]TARP-2103及び [11C]TARP-2105を合成した。これらのPETプローブを用い、マウスやラットを用いたPETイメージング、解剖法による放射能分布試験、ラットオートラジオグラフィ、及び代謝物分析を行い、PETプローブとしての有用性を評価した。その結果、[11C]TARP-2105はマウス、ラットへの脳移行性が比較的よく、インビトロARGでは、TARP-γ8が高い海馬などの領域において、高い特異結合を示した。また、PETでは本プローブはラット脳内において、海馬に対して比較的高い特異結合と選択性を示した。一方、ラット脳内において、放射性代謝物が少なく、未変化体はほとんどであった。さらに、[11C]TARP-2105を使い、PETによる各種の定量方法を詳細に検討し、比較を行ったことにより、生きたラット脳におけるTARP-γ8を定量することができた。これらの結果から、 [11C]TARP-2105は世界初のPETプローブ候補として、ヒト脳内におけるTARP-γ8の画像化及び機能解明に役立つことが期待できた。

The applicant is interested in the development of molecular coatings for positron emission tomography (PET) of AMPA receptors. Now AMPA has been developed for PET research. The research topic of this paper is to create a target for AMPA subsidy. This year's applicant has been working on the chemical synthesis of compounds designed in previous years. Eight new inducers for high activity and selectivity of TARP-γ8 have been identified. Two compounds, TARP-2103 and TARP-2105, were synthesized in an automated synthesis facility with appropriate affinity, selectivity and physicochemical properties. The utility of PET in the analysis of radioactive energy distribution, metabolism and metabolites The results show that [11C]TARP-2105 has a high level of specific binding in the hippocampus and a high level of specific binding in the hippocampus. PET is a highly specific binding agent for the hippocampus. One side, inside, radioactive metabolites, unconverted bodies, etc. [11C]TARP-2105, PET, and various quantitative methods are discussed in detail and compared. [11C]TARP-2105 is the first PET in the world to be used as a candidate and a functional solution for TARP-8.

项目成果

Synthesis and evaluation of 6-(11C-methyl(4-(pyridin-2-yl)thiazol-2-yl)amino)benzo[d]thiazol-2(3H)-one for imaging γ-8 dependent transmembrane AMPA receptor regulatory protein by PET.

6-(11C-甲基(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)苯并[d]噻唑-2(3H)-一的合成和评估用于成像γ-8依赖性跨膜AMPA受体调节

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.126879
• 发表时间: 2020
• 期刊: Bioorganic & medicinal chemistry letters
• 影响因子: 2.7
• 作者: Yu,Qingzhen;Kumata,Katsushi;Li,Hua;Zhang,Yiding;Chen,Zhen;Zhang,Xiaofei;Shao,Tuo;Hatori,Akiko;Yamasaki,Tomoteru;Xie,Lin;Hu,Kuan;Wang,Gangqiang;Josephson,Lee;Sun,Shaofa;Zhang,Ming-Rong;Liang,StevenH
• 通讯作者: Liang,StevenH

脳内D－アミノ酸オキシダーゼの新規PETプローブ[11C]DAO-1903の合成と評価

新型脑D-氨基酸氧化酶PET探针[11C]DAO-1903的合成与评价

• 发表时间: 2020
• 作者: 張 一鼎;熊田 勝志;小川 政直;栗原 雄祐;念垣 信樹;張 明栄
• 通讯作者: 張 明栄

Innovation of Radiopharmaceuticals from PET to TRT

放射性药物从PET到TRT的创新

• 发表时间: 2023
• 作者: Urushibata Hirotaro;Sasaki Kazuaki;Takahashi Eisuke;Hanada Toshikatsu;Fujimoto Takafumi;Arai Katsutoshi;Yamaha Etsuro;Zhang Ming-Rong
• 通讯作者: Zhang Ming-Rong

Scandium Triflate-Catalyzed N-[18F]Fluoroalkylation of Aryl- Or Heteroaryl-Amines with [18F]Epifluorohydrin under Mild Conditions

• DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01459
• 发表时间: 2022-06-10
• 期刊: ORGANIC LETTERS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Fujinaga，Masayuki;Ohkubo，Takayuki;Zhang，Ming-Rong
• 通讯作者: Zhang，Ming-Rong

3-(Cyclopropylmethyl)-7-((4-(4-[11C]methoxyphenyl)piperidin-1-yl)methyl)-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine: Synthesis and preliminary evaluation for PET imaging of metabotropic glutamate receptor subtype 2

3-(环丙基甲基)-7-((4-(4-[11C]甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127555
• 发表时间: 2020
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
• 影响因子: 2.7
• 作者: Kumata Katsushi;Zhang Yiding;Ogawa Masanao;Kurihara Yusuke;Mori Wakana;Hu Kuan;Fujinaga Masayuki;Nengaki Nobuki;Zhang Ming-Rong
• 通讯作者: Zhang Ming-Rong