Development of PET probes for gama 8-dependent transmembrane AMPA receptor regulatory protein

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申請者らはAMPA受容体の陽電子断層撮像法(PET)用分子プローブを開発している。現在までAMPA本体サブユニットを標的とするPETプローブを開発し、臨床PET研究を行なってきた。今回の研究課題は、AMPA補助サブユニットの一つであるTARP-γ8を標的とするPETプローブを創出することを目的とした。今年度申請者らは、前年度設計した化合物の化学合成を継続して行なった。合成した化合物の中から、TARP-γ8に対して高い活性と選択性を有する8種の新規誘導体を見出した。その中から、適切な親和性、選択性及び物理化学性質を有する２種の化合物TARP-2103及び TARP-2105を選び、[11C]CH3Iによる標識を行い、自動合成装置にて[11C]TARP-2103及び [11C]TARP-2105を合成した。これらのPETプローブを用い、マウスやラットを用いたPETイメージング、解剖法による放射能分布試験、ラットオートラジオグラフィ、及び代謝物分析を行い、PETプローブとしての有用性を評価した。その結果、[11C]TARP-2105はマウス、ラットへの脳移行性が比較的よく、インビトロARGでは、TARP-γ8が高い海馬などの領域において、高い特異結合を示した。また、PETでは本プローブはラット脳内において、海馬に対して比較的高い特異結合と選択性を示した。一方、ラット脳内において、放射性代謝物が少なく、未変化体はほとんどであった。さらに、[11C]TARP-2105を使い、PETによる各種の定量方法を詳細に検討し、比較を行ったことにより、生きたラット脳におけるTARP-γ8を定量することができた。これらの結果から、 [11C]TARP-2105は世界初のPETプローブ候補として、ヒト脳内におけるTARP-γ8の画像化及び機能解明に役立つことが期待できた。