Novel protocols of inhaled GM-CSF therapy for smoker patients with pulmonary alveolar proteinosis

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rhGM-CSF製剤のカニクイザルへの投与では当初、白血球増多がみられる。反復投与により次第に抗GM-CSF抗体が産生され、白血球数も正常化し、ヒトGM-CSFのみならずカニクイザルの内在性のGM-CSFの生理機能も中和できる抗体が産生される。2022年度までのカニクイザルでのrhGM-CSF経気道的反復慢性投与実験では、Rituximabを投与せずにrhGM-CSF投与を開始すると、2週間後にはGM-CSF抗体価が相当の上昇をみて、その後にRituximabを投与しても抗体価は変わらないのに対して、Rituximabをカニクイザル先行投与下にrhGM-CSF慢性気道投与を施行するとGM-CSF投与開始後2週間では抗体は検出できず白血球増多がみられ、6週間で抗体価中等度となり白血球数も通常範囲となり、GM-CSF吸入投与によるサルでの抗体出現の抑制策として、Rituximabの先行投与の有用性が示唆された。さらに、2022年度は、吸入GM-CSFの肺内組織への分布と気道関連抗体産生組織との関係を調べるため、保存検体による血中のGM-CSF濃度推移のデータより、吸入GM-CSFの気道から血中への移行の数理モデルを構築した。このモデルは、カニクイザルでのGM-CSF吸入により血中に吸収される薬剤の量を求める解析プログラムで、ネブライザーでエアロゾル化された薬剤の投与量、呼気・吸気による時間変化、吸入薬剤の気管支・肺胞表面への吸着、細気管支から肺胞への移流、肺胞から血中への拡散、代謝分解の6つのサブモデルに分けて、各種のパラメータを入力し動態をシミュレートする。このモデルでのパラメータの調整による薬物動態曲線で、実際の血中薬物濃度の推移を再現できることが分かり、吸入GM-CSFが気道内の肺胞上皮被覆液に吸着された後の排出と吸収の経路の解明に有用と考えられた。