Identification of the gene responsible for pulmonary fibrosis, and exploration about the association between cell death and fibrosis through the disease-derived iPS cell-differentiated lung cells

鉴定导致肺纤维化的基因，并通过疾病来源的iPS细胞分化的肺细胞探索细胞死亡与纤维化之间的关联

• 批准号: 20H03687
• 负责人: 瀬戸口 靖弘
• 金额: $ 7.07万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03687/
• 关键词: 肺線維化; サーファクタント蛋白遺伝子; エクソーム解析; 細胞老化; 細胞死; 遺伝子; iPS細胞; 家族性間質性肺炎; サーファクタント; テロメア; エクソーム; iPS; 線維性間質性肺炎; 小胞体ストレス; 網羅的エクソーム解析; サーファクタント関連遺伝子; ネクロトーシス; RNA sequence; 線維性間質生肺炎; 遺伝子変異; apoptosis; necroptosis

進行性肺線維化の機序を明らかにするため家族性肺線維症を含む家族性間質性肺炎（FIP）を中心に責任遺伝子の同定、その責任遺伝子変異に関連する肺線維化の進展機序について研究を進めてきた。中でもII型肺胞上皮細胞を中心にFIPの責任遺伝子の同定を継続実施してきた。現在までにサーファクタント(sft)関連遺伝子群(SFTPA1/A2、SFTPC、ABC-A3)、テロメア関連遺伝子群(TERC、TERT、RTEL1、PARN、DKC1)の2つの群に絞られることを全ゲノムExome解析にて明らかにした。成人FIPでSft関連遺伝子群においては、II型肺胞上皮細胞に小胞体(ER)ストレス(ERS)をもたらすことは共通の現象であった。しかし、変異によってERSの程度が異なることを見出した。Sft関連遺伝子群にあってSFTPA1変異では、ERS以後　細胞死(necroptosis)がホモ接合体において出現し肺線維化にいたることをあきらかにしてきた。一方、ヘテロ接合体変異を有する両親、子供では肺線維化は出現していないためヘテロ接合体保有者の全exome解析も実施しホモ、比較を行ったが既知の線維化関連遺伝子変異は特定されなかった。ホモ、ヘテロ接合者のiPS細胞から肺オルガノイド作製は終了しておらず、transcriptome比較解析に至っておらず22年度へ継続する。このため肺組織病理検体からの検討を加え、sft関連遺伝子群のSFTPA1/SFTPA2、SFTPCいずれの変異を有する症例においてもfibroblastic fociの再生上皮細胞のみに細胞老化現象を認め、これはテロメア関連遺伝子群の変異を有する症例と同様の傾向をとっていることを見出した。このうちの一部に細胞死に関わるRIP3K発現も認めた。これらの現象が、線維化促進に関連し、治療法開発につながる可能性を有していると考えられる。

The mechanisms of progressive lung maintenance are clearly defined, and familial lung maintenance, including familial interstitial pneumonia (FIP), is centrally responsible for the identification of genes, and different genes for the identification of genes. Type II lung epithelial cells in the center of FIP are responsible for the identification of genes. Now we need to use Exome analysis to clarify the relationship between related genetic subgroups (SFTPA1/A2, SFTPC, ABC-A3) and related genetic subgroups (TERC, TERT, RTEL1, PARN, DKC1). Adult FIP is a common phenomenon in both type II and type II lung epithelial cells. The difference in the degree of ERS is different. Sft related gene subgroup SFTPA1 is different, ERS later cell death (necroptosis) is different, SFT related gene subgroup SFTPA 1 is different, ERS later cell death is different, ERS later cell The analysis of the total exome of the adapter holder is carried out by comparing the known linear dimensional correlation with the specific genetic variation. iPS cells of the conjugator were transferred from lung to lung, and the transcriptome was analyzed and compared to the 22-year-old. The pathological changes of lung tissue were studied by SFTPA1/SFTPA2 and SFTPC, and the differences of SFTPA1/SFTPA2 and SFTPC were observed. A part of the cell is dead. RIP 3K is dead. This phenomenon, linear dimension promotion, and therapeutic development are possible.

项目成果

A case of imatinib-related obstructive bronchiolitis followed long term

伊马替尼相关阻塞性细支气管炎长期随访一例

• DOI: 10.1016/j.rmcr.2020.101052
• 发表时间: 2020
• 期刊: Respiratory Medicine Case Reports
• 影响因子: 1.1
• 作者: Yajima Chika;Kokuho Nariaki;Toriyama Kazutoshi;Kawagoe Junichiro;Togashi Yuki;Matsubayashi Jun;Nakayama Hideaki;Setoguchi Yasuhiro;Abe Shinji
• 通讯作者: Abe Shinji

慢性過敏性肺炎における肺の線維化に関わる遺伝子を発見

发现与慢性过敏性肺炎肺纤维化有关的基因

MDA5 Governs the Innate Immune Response to SARS-CoV-2 in Lung Epithelial Cells.

• DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108628
• 发表时间: 2021-01-12
• 期刊: Cell reports
• 影响因子: 8.8
• 作者: Yin X;Riva L;Pu Y;Martin-Sancho L;Kanamune J;Yamamoto Y;Sakai K;Gotoh S;Miorin L;De Jesus PD;Yang CC;Herbert KM;Yoh S;Hultquist JF;García-Sastre A;Chanda SK
• 通讯作者: Chanda SK

The risk of interstitial lung disease during biological treatment in Japanese patients with psoriasis

• DOI: 10.1111/ced.14259
• 发表时间: 2020-06-29
• 期刊: CLINICAL AND EXPERIMENTAL DERMATOLOGY
• 影响因子: 4.1
• 作者: Matsumoto, Y.;Abe, N.;Okubo, Y.
• 通讯作者: Okubo, Y.

肺線維化進展の機序はどこまで明らかになってきたか

肺纤维化进展的机制已阐明到何种程度？

• 发表时间: 2021
• 作者: 58)Nawata T;Sakai H;Honda T;Otsuka M;Fujita H;Uchinoumi H;Kobayashi S;Yamamoto T;Asagiri M;Yano M.;瀬戸口靖弘
• 通讯作者: 瀬戸口靖弘