Identification of the gene responsible for pulmonary fibrosis, and exploration about the association between cell death and fibrosis through the disease-derived iPS cell-differentiated lung cells

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進行性肺線維化の機序を明らかにするため家族性肺線維症を含む家族性間質性肺炎（FIP）を中心に責任遺伝子の同定、その責任遺伝子変異に関連する肺線維化の進展機序について研究を進めてきた。中でもII型肺胞上皮細胞を中心にFIPの責任遺伝子の同定を継続実施してきた。現在までにサーファクタント(sft)関連遺伝子群(SFTPA1/A2、SFTPC、ABC-A3)、テロメア関連遺伝子群(TERC、TERT、RTEL1、PARN、DKC1)の2つの群に絞られることを全ゲノムExome解析にて明らかにした。成人FIPでSft関連遺伝子群においては、II型肺胞上皮細胞に小胞体(ER)ストレス(ERS)をもたらすことは共通の現象であった。しかし、変異によってERSの程度が異なることを見出した。Sft関連遺伝子群にあってSFTPA1変異では、ERS以後　細胞死(necroptosis)がホモ接合体において出現し肺線維化にいたることをあきらかにしてきた。一方、ヘテロ接合体変異を有する両親、子供では肺線維化は出現していないためヘテロ接合体保有者の全exome解析も実施しホモ、比較を行ったが既知の線維化関連遺伝子変異は特定されなかった。ホモ、ヘテロ接合者のiPS細胞から肺オルガノイド作製は終了しておらず、transcriptome比較解析に至っておらず22年度へ継続する。このため肺組織病理検体からの検討を加え、sft関連遺伝子群のSFTPA1/SFTPA2、SFTPCいずれの変異を有する症例においてもfibroblastic fociの再生上皮細胞のみに細胞老化現象を認め、これはテロメア関連遺伝子群の変異を有する症例と同様の傾向をとっていることを見出した。このうちの一部に細胞死に関わるRIP3K発現も認めた。これらの現象が、線維化促進に関連し、治療法開発につながる可能性を有していると考えられる。