Targeting the haematopoietic stem cell programme to understand the molecular basis of refractory acute myeloid leukaemia.

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MLL-ENL融合遺伝子をレトロウィルスでEVI1-GFPノックインマウスのHSCに導入して作製したマウスAMLモデルで、白血病幹細胞活性の高いL-GMP分画のうち、GFP陽性(HSC様AML細胞を含む)、GFP陰性(GMP様AML細胞)を回収し、RNA-seqにより遺伝子発現パターンを比較した。我々はHSC様AML細胞の特徴として、難治性AMLを惹起すること、幹細胞活性が低いことを示したが、RNA-seq解析でも既知の白血病幹細胞維持に関わるNF-κB経路に関連した遺伝子群のほか、化学療法耐性関連および血球分化関連遺伝子の発現変動が示され、表現型と合致した。しかしマウス個体によるL-GMP分画構成の不均一性を反映してか、発現変動経路については個体差が大きく、ここからHSC様AML細胞の標的経路を絞り込むのは困難だった。そこでHSC様の遺伝子発現パターンを呈する難治性AMLの代表的病型として知られているEVI1高発現AMLのモデルを使用することにし、EVI1高発現AMLモデルマウスの細胞を用いて実施した、下流標的に関するChIP-seq, RNA-seqの結果と照合した。このように複数のモデルのHSC様AML細胞に共通した転写プロフィールの特徴として、意外なことにサイトカイン産生、JAK/STAT経路、TLR経路などの免疫系に含まれるパスウェイが多く含まれていた。またEVI1高発現AML細胞の生存に必須な因子として同定したcyclin D1が制御する下流のパスウェイとして抽出されたのがIFN-γの伝達経路であったことから、HSC様AML細胞の特徴として制御されるパスウェイとして免疫系シグナル伝達経路に注目した。