Targeting the haematopoietic stem cell programme to understand the molecular basis of refractory acute myeloid leukaemia.

以造血干细胞计划为目标，了解难治性急性髓系白血病的分子基础。

• 批准号: 20H03708
• 负责人: 正本 庸介
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03708/
• 关键词: 急性骨髄性白血病

MLL-ENL融合遺伝子をレトロウィルスでEVI1-GFPノックインマウスのHSCに導入して作製したマウスAMLモデルで、白血病幹細胞活性の高いL-GMP分画のうち、GFP陽性(HSC様AML細胞を含む)、GFP陰性(GMP様AML細胞)を回収し、RNA-seqにより遺伝子発現パターンを比較した。我々はHSC様AML細胞の特徴として、難治性AMLを惹起すること、幹細胞活性が低いことを示したが、RNA-seq解析でも既知の白血病幹細胞維持に関わるNF-κB経路に関連した遺伝子群のほか、化学療法耐性関連および血球分化関連遺伝子の発現変動が示され、表現型と合致した。しかしマウス個体によるL-GMP分画構成の不均一性を反映してか、発現変動経路については個体差が大きく、ここからHSC様AML細胞の標的経路を絞り込むのは困難だった。そこでHSC様の遺伝子発現パターンを呈する難治性AMLの代表的病型として知られているEVI1高発現AMLのモデルを使用することにし、EVI1高発現AMLモデルマウスの細胞を用いて実施した、下流標的に関するChIP-seq, RNA-seqの結果と照合した。このように複数のモデルのHSC様AML細胞に共通した転写プロフィールの特徴として、意外なことにサイトカイン産生、JAK/STAT経路、TLR経路などの免疫系に含まれるパスウェイが多く含まれていた。またEVI1高発現AML細胞の生存に必須な因子として同定したcyclin D1が制御する下流のパスウェイとして抽出されたのがIFN-γの伝達経路であったことから、HSC様AML細胞の特徴として制御されるパスウェイとして免疫系シグナル伝達経路に注目した。

MLL fusion heritage - ENL 伝 son を レ ト ロ ウ ィ ル ス で EVI1 - GFP ノ ッ ク イ ン マ ウ ス の HSC に import し て cropping し た マ ウ ス AML モ デ ル で, leukemia stem cell activity の い L - GMP points higher draw の う ち, GFP positive (HSC others in AML cells を む), GFP negative を others in AML cells (GMP) The reissue of <s:1>, RNA-seqによ によ 伝 and the reissue of 伝 are compared with パタ, パタ, を and を. I 々 は HSC others in AML cells の, 徴 と し て, refractory AML を provoked す る こ と, lower stem cell activity が い こ と を shown し た が, RNA - seq parsing で も already know の leukemia stem cells maintain に masato わ る nf-kappa B 経 road に masato even し た heritage 伝 subgroup の ほ か, chemotherapy patient masato お よ び blood differentiation masato even survived 伝 の 発 - move now Youdaoplaceholder0 shows that され and phenotype と are in agreement with た た. し か し マ ウ ス individual に よ る L - GMP points draw a sex of uneven の を reflect し て か, 発 now - 経 road に つ い て は individual difference が big き く, こ こ か ら HSC others in AML cells の mark を 経 road ground り 込 む の は difficult だ っ た. そ こ で HSC others の posthumous son 伝 発 now パ タ ー ン を show す る refractory AML の representative type of disease と し て know ら れ て い る EVI1 high 発 now AML の モ デ ル を use す る こ と に し, high EVI1 発 now AML モ デ ル マ ウ ス の cells を using い て be applied し た, dirty mark に masato す る ChIP - seq, The RNA-seq <s:1> results と correspond to た. こ の よ う に plural の モ デ ル の HSC others in AML cells に common し た planning write プ ロ フ ィ ー ル の, 徴 と し て, accident な こ と に サ イ ト カ イ ン produce, JAK/STAT 経 road, TLR 経 road な ど の immune system contains に ま れ る パ ス ウ ェ イ が く more contain ま れ て い た. Youdaoplaceholder0 EVI1 high occurrence of AML cells <s:1> survival に requires な factors と <s:1> て て to fix <s:1> たcyclin D1 が suppression す る obscene の パ ス ウ ェ イ と し て spare さ れ た の が IFN - gamma の 伝 da 経 road で あ っ た こ と か ら, HSC others in AML cells の 徴 と し て suppression さ れ る パ ス ウ ェ イ と し て immune system シ グ ナ ル 伝 da 経 road に attention し た.

项目成果

Evi1 upregulates Fbp1 and supports progression of acute myeloid leukemia through pentose phosphate pathway activation.

• DOI: 10.1111/cas.15098
• 发表时间: 2021-10
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7
• 作者: Mizuno H;Koya J;Masamoto Y;Kagoya Y;Kurokawa M
• 通讯作者: Kurokawa M

EVI1-positive AML stem cells survive cytotoxic chemotherapy and induce highly aggressive AML

EVI1 阳性 AML 干细胞在细胞毒性化疗中存活并诱导高度侵袭性 AML

• 发表时间: 2020
• 作者: Suzuki;H;Yosuke Masamoto
• 通讯作者: Yosuke Masamoto

EVI1-positive AML cells show distinct features and high dependency on ETS transcription factor ERG

EVI1阳性AML细胞表现出独特的特征并高度依赖ETS转录因子ERG

• 发表时间: 2021
• 作者: Yosuke Masamoto;Akira Chiba;Toshiaki Takezaki;Toshiya Hino;Hiroki Hayashida;Hideaki Mizuno;Tomohiko Sato;Mineo Kurokawa
• 通讯作者: Mineo Kurokawa

EVI1 promotes immune-evasive microenvironment via cyclin D1 in acute myeloid leukemia

EVI1通过细胞周期蛋白D1促进急性髓系白血病的免疫逃避微环境

• 发表时间: 2022
• 作者: Yosuke Masamoto;Akira Chiba;Hideaki Mizuno; Toshiya Hino Hiroki Hayashida;Mineo Kurokawa
• 通讯作者: Mineo Kurokawa

CAMK2G is identified as a novel therapeutic target for myelofibrosis.

• DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003303
• 发表时间: 2022-03-08
• 期刊: Blood advances
• 影响因子: 7.5
• 作者: Miyauchi M;Sasaki K;Kagoya Y;Taoka K;Masamoto Y;Yamazaki S;Arai S;Mizuno H;Kurokawa M
• 通讯作者: Kurokawa M