マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出

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本研究は、グリオーマの再発・悪性転化に関連して生じる変化を、主にその多様な分子プロファイルデータの取得を基盤となる研究として施行することで同定し、その結果からグリオーマの悪性化機構や治療抵抗性獲得のメカニズムを解き明かすとともに、これを基にした治療法開発に至ることを目標としている。この目標に対して複数の方向からのアプローチを行っているが、特に、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び、B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究を、今回の中心的な研究課題として取り組んでいる。A)の再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の解析においては、近年、CDKN2A/B遺伝子のホモ欠失が、IDH変異を有する星細胞腫の悪性転化に関与していることが示されたため、これまで蓄積した臨床症例検体に対し、MLPA法、定量的リアルタイムPCR法、MTAP免疫染色などを組み合わせることで、CDKN2A/Bホモ欠失の症例、及び、片側アレルの欠失の症例を新たに抽出した。そして、そのゲノム異常の特徴や、ゲノムワイドなメチル化のプロファイルを、Infinium methyation EPICアレイなどを用いて解析を行った。また、悪性転化に関わる能動的脱メチル化を引き起こす因子につき、腫瘍微小環境などに着目して検討を行った。B)のグリオーマ微小環境変化の免疫関連解析においては、微小環境に存在する腫瘍随伴マクロファージ（tumor-associated macrophage: TAM）の機能解析を行い、特に腫瘍やTAMより分泌されるサイトカインIL-1βにより、グリオーマ細胞の細胞増殖が3次元培養下にて引き起こされることを確認してきたが、そのメカニズムに、STAT3/NF-κB 経路が重要であることを示した。