遺伝子変異導入モデルマウスによる、乳幼児突然死解明の革新的診断スキームの構築

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我々は、法医解剖で経験した若年性突然死症例にRBM20遺伝子の新規I536T変異を検出したが(Yamamoto et al., Forensic Sci Int 2019)、その変異の病的意義についての判断は困難であった。一年目は、このRBM20遺伝子に着目しノックインマウスRbm20-I538T KIマウスを作製、RNAスプライシングへの影響、遺伝子発現量への影響を確認した。 二年目は、病理学的検討と生理学検査を行い、H.E.染色及びMTC染色により拡張型心筋症や線維化は顕著には認められなかったことを、心エコーによっても心機能に顕著な差は認められなかったこと、各種心不全マーカーにおいても顕著な差は認められなかったことを確認した。三年目にはこれらの結果を踏まえ、I536T変異の意義を考察し、論文として発表に至った(Yamamoto et al., J Mol Med 2022)。 さらに、心臓での影響のみならず、骨格筋での影響を検討したところ、心筋で大きくスプライシングが変化していたTtn Camk2d Ldb3においては、骨格筋での変化は認められなかった。また、Rbm20変異マウスのみならず、先天性代謝疾患であり乳幼児突然死の原因の一つにもなるCpt2変異マウスの作製も行った。この遺伝子は、polymorphismであるF352C多型変異の熱感受性に基づいて発熱疾患や熱中症においても機能低下することが知られ、乳幼児突然死においてこの変異が高率に認められるが、その詳細なメカニズムについては検討できていなかった。このモデル動物作製により突然死との関連性を解き明かすことが期待されるが、現在のところは予備的検討にとどまっている。