遺伝子変異導入モデルマウスによる、乳幼児突然死解明の革新的診断スキームの構築

使用基因突变模型小鼠构建创新的诊断方案来阐明婴儿猝死

• 批准号: 20H03958
• 负责人: 山本 琢磨
• 金额: $ 10.48万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03958/
• 关键词: 乳幼児突然死; 遺伝子改変マウス; RBM20; 遺伝子変異モデルマウス; Rbm20; Cpt2; 突然死; 遺伝子変異; RNAスプライシング; 法医解剖; 遺伝子解析

我々は、法医解剖で経験した若年性突然死症例にRBM20遺伝子の新規I536T変異を検出したが(Yamamoto et al., Forensic Sci Int 2019)、その変異の病的意義についての判断は困難であった。一年目は、このRBM20遺伝子に着目しノックインマウスRbm20-I538T KIマウスを作製、RNAスプライシングへの影響、遺伝子発現量への影響を確認した。 二年目は、病理学的検討と生理学検査を行い、H.E.染色及びMTC染色により拡張型心筋症や線維化は顕著には認められなかったことを、心エコーによっても心機能に顕著な差は認められなかったこと、各種心不全マーカーにおいても顕著な差は認められなかったことを確認した。三年目にはこれらの結果を踏まえ、I536T変異の意義を考察し、論文として発表に至った(Yamamoto et al., J Mol Med 2022)。 さらに、心臓での影響のみならず、骨格筋での影響を検討したところ、心筋で大きくスプライシングが変化していたTtn Camk2d Ldb3においては、骨格筋での変化は認められなかった。また、Rbm20変異マウスのみならず、先天性代謝疾患であり乳幼児突然死の原因の一つにもなるCpt2変異マウスの作製も行った。この遺伝子は、polymorphismであるF352C多型変異の熱感受性に基づいて発熱疾患や熱中症においても機能低下することが知られ、乳幼児突然死においてこの変異が高率に認められるが、その詳細なメカニズムについては検討できていなかった。このモデル動物作製により突然死との関連性を解き明かすことが期待されるが、現在のところは予備的検討にとどまっている。

In the case of RBM20 sudden death, the new rule I536T

项目成果

RNA sequencingと遺伝子変異動物モデルにより解明した若年突然死症例

利用RNA测序和基因突变动物模型阐明年轻时猝死的病例

• 发表时间: 2021
• 作者: 山本 琢磨;今坂 舞;三浦 綾;大谷 成人;大村谷 昌樹;西尾 元
• 通讯作者: 西尾 元

Rbm20ノックインマウスを用いた若年性突然死症例の病態解明

使用 Rbm20 敲入小鼠阐明年轻猝死病例的病理学

• 发表时间: 2022
• 作者: 山本琢磨;佐野利恵;今坂舞;三浦綾;西口美紀;大谷成人;小湊慶彦;大村谷昌樹;西尾元
• 通讯作者: 西尾元

I536T variant of RBM20 affects splicing of cardiac structural proteins that are causative for developing dilated cardiomyopathy.

• DOI: 10.1007/s00109-022-02262-8
• 发表时间: 2022-12
• 期刊: Journal of molecular medicine (Berlin, Germany)