Promotion of neuronal remodeling by activating signal pathways involved in synaptogenesis

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シナプス新生による新たな神経回路の構築は、成熟期における学習のみならず、神経障害からの機能回復にも重要な現象である。我々は、ニューロトリプシンにより切断されたアグリンC末端断片が成熟期におけるシナプス後部構造（樹状突起スパイン）の新生を促進することを見出していたが、前年度までの研究において、アグリンC末端断片と同様の作用を有する強心配糖体ジゴキシンの単独投与、および脳由来神経成長因子（BDNF）経路を活性化する不飽和直鎖脂肪酸デセン酸エチルエステル（DAEE）との併用投与が運動学習を促進することを明らかにした。本年度は、当初脳障害からの神経機能回復の対する薬剤の効果を解析することを予定していたが、今後の研究をより効果的に進めるため、まずは薬剤が脳内ナトリウム-カリウムポンプ（Na/K ATPase）活性に与える作用を明らかにしたうえで、最適な薬剤の組み合わせと濃度を決定し、神経活動依存的な樹状突起スパイン新生に障害のあるニューロトリプシン遺伝子欠損マウスでも薬剤投与により樹状突起スパイン新生を促せるかどうかを検討した。その結果、ジゴキシンは低濃度においてマウス脳内ATPase活性（50%以上はナトリウム-カリウムポンプ活性）を有意に増加させること、運動学習に対するDAEEとの併用効果はジゴキシンのヒトへの臨床的投与濃度では認められず、その約15倍のジゴキシン濃度でのみ認められること、ニューロトリプシン遺伝子欠損マウスの大脳皮質および海馬においては、ヒトへの臨床的投与濃度に相当する濃度のジゴキシンが最大の樹状突起スパイン新生促進効果を有することが示された。臨床への応用を念頭に考えると、脳障害からの機能回復の検討にはヒトへの臨床的投与濃度のジゴキシン単独投与が最適の条件であると思われた。