妊娠子宮の脱落膜化に伴う形態学的リモデリングの分子機構

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我々がクローニングした細胞外セリンプロテアーゼ・ニューロプシンは子宮において妊娠時にのみ脱落膜細胞においてその遺伝子発現が認められる。平成11年度の研究で、ニューロプシンの遺伝子発現誘導は子宮内膜細胞の脱落膜化により誘導され、胎仔の存在は必要でないことを明らかにした。しかしながら、本プロテアーゼがその機能を発揮するためには、遺伝子発現が誘導されるだけでは不十分で、前駆体型蛋白として翻訳・分泌された後、N末端の4アミノ酸のプロセシングによって活性型ニューロプシンに変換される必要がある。そこで平成12年度の研究では、子宮内膜細胞の脱落膜化により活性型ニューロプシンが出現するか否かを本研究室で構築したニューロプシン特異的酵素活性測定法を用いて検討した。その結果、活性型ニューロプシンは非妊娠時の子宮やホルモンの変化のみを誘導した偽妊娠マウス子宮では存在しないものの、オイル注入によって脱落膜化を引き起こした子宮では有意に活性型ニューロプシンの含有量が上昇することを示した。このときの活性型ニューロプシン量は正常妊娠時8日目の子宮内での量とほぼ同じで、ほぼ全てのニューロプシン蛋白が活性型に変換されていることが明らかとなった。この結果から、子宮内膜細胞の脱落膜化はニューロプシンの遺伝子発現を誘導するのみならず、活性型蛋白への変換も誘導することが示された。次に、本研究室で作成したニューロプシン遺伝子欠損マウスの妊娠子宮の組織像を観察することにより、ニューロプシンの妊娠子宮における役割を検討した。ニューロプシン遺伝子欠損マウスは正常に妊娠、出産することができ、その組織像もマクロのレベルでは野生型マウスと比較して顕著な差は見られなかった。このことから、ニューロプシンは子宮内膜細胞の脱落膜化に伴って生じることが知られている細胞外環境の変化を極めて微細なレベルで調節していることが示唆された。