Elucidation of mechanism of ischemia-reperfusion injury using heart-, brain-, and kidney-on-a-chips

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本課題は「ヒトの心筋梗塞、脳梗塞、および移植時の臓器障害に共通する病態メカニズムは存在するか」を核心をなす学術的な問いとして研究を行なっている。この共通の病態メカニズムに、細胞に発現しているイオンチャネルである一過性受容器電位チャネルサブタイプ M4 (TRPM4)の活動が関与していると仮定している。2022年の研究において、TRPM4遺伝子をCRISPRノックアウトしたヒトiPS細胞は、野生型細胞とほぼ同様の速度で増殖し、自発的収縮を示す心筋細胞に分化誘導できることを明らかにした。次に、虚血再灌流状態で発生する活性酸素種(ROS)の発生機構解明のため、マイクロ流体チップ上で培養した血管内皮細胞を用い、ROSおよび一酸化窒素(NO)のライブイメージングを行った。NOイメージングでは、高血圧を模擬した圧力刺激に対するNOの放出が見られた。また、心臓の拡張を模擬する伸展刺激を加えたときにもNOの放出が見られた。iPS細胞から心筋細胞への分化誘導度をトランズウェルとマイクロ流体チップとで比べたところ、心筋の自発的な収縮が見られたのはチップでは分化誘導開始後 16 日目だったのに対し、トランスウェルでは 23 日目だった。また、心筋細胞の特異的マーカーである心臓トロポニンTの発現量は、トランズウェルよりもチップの方が高かった。このことは、iPS細胞から心筋への分化誘導には、培地の灌流を行わないトランズウェルよりも、灌流を行うマイクロ流体チップの方が有利であることを示している。これらの成果により、European Heart Journal誌などで論文2報、欧州心臓病学会などで学会発表7件を行なった（招待講演1件、国際学会3件）。