超分子を用いた腫瘍随伴マクロファージのリプログラミングと腫瘍成育微小環境の破壊

使用超分子对肿瘤相关巨噬细胞进行重编程并破坏肿瘤生长微环境

• 批准号: 20H04527
• 负责人: 田村 篤志
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H04527/
• 关键词: ポリロタキサン; シクロデキストリン; 癌免疫; コレステロール; マクロファージ; がん免疫

がん免疫療法は臨床的に優れたがんの治療効果を示すが、奏効率が30%程度と低いことが課題である。PD-1/PD-L1などの免疫回避機構以外にも、がん周辺環境が免疫回避にとって重要だと考えられている。本研究では、がん免疫の抑制やがん生育環境の構築を通じてがんの増殖に有利な環境を作ることに寄与している腫瘍随伴マクロファージ（TAM）に着目し、TAMの代謝に介入することで細胞機能のリプログラミングやがん免疫療法の治療効果増強が可能か検討する。本研究課題では、細胞内のコレステロール代謝に介入することが可能なシクロデキストリン含有ポリロタキサンを用いて、コレステロール代謝の調節とTAMの機能の変化について検討する。2022年度の研究では前年度までに合成法を確立したペプチド修飾ポリロタキサンの機能評価、および担癌モデルマウスに対する抗がん作用の評価を行った。オリゴエチレングリコールを化学修飾し水溶化したポリロタキサンのみを投与した場合には抗がん作用は高用量でも確認されなかった。同様に、細胞障害性を有するメチル化ポリロタキサンも担癌モデルマウスに抗がん作用は示さなかった。しかしながら、がん細胞を標的とするペプチドを修飾したメチル化ポリロタキサンは腫瘍の増大を効果的に抑制することを見出した。腫瘍へのポリロタキサンの集積量を定量した結、ペプチドの修飾によって有意に腫瘍組織への集積量が増加することが明らかになった。本結果は、がん組織に対する標的指向性をポリロタキサンに賦与する必要があることを示唆している。また、ペプチドを修飾したメチル化シクロデキストリンは抗腫瘍作用や腫瘍集積性がポリロタキサンと比較すると低かったことより、ポリロタキサン構造を用いることが重要である。今後は、抗腫瘍効果の作用機序等について詳細な評価を実施する。

Immunotherapy is clinically superior, effective, and has a 30% effectiveness rate. PD-L-1/PD-L-1 immune avoidance mechanism outside the body, peripheral environment, immune avoidance, important factors to consider. This study aims to investigate the role of immune suppression in the development of reproductive environments, and the role of TAM in the metabolic intervention of cellular functions, as well as in the enhancement of therapeutic efficacy of immunotherapy. This research topic is to investigate the possible role of TAM in the regulation of intracellular metabolism and TAM function. In the 2022 study, the synthesis method was used to establish the functional evaluation of the modified protein and the evaluation of the anti-tumor effect of the modified protein. In case of chemical modification, water solubility, and high dosage, it is confirmed that In addition, the cell barrier has a large number of anti-cancer effects. The result of this study is that the number of cells in a cell is higher than that of cells in a cell. The accumulation of tumor tissue was quantified, and the accumulation of tumor tissue was increased. The results show that the directivity of the target is very important. The effect of anti-tumor and anti-tumor aggregation is important in comparison with the structure of anti-tumor. In the future, the mechanism of anti-tumor effect will be evaluated in detail.

项目成果

アルキルスペーサー長の異なるカルボキシ化β-CDポリロタキサンの調製と細胞取り込み効率の評価

不同烷基间隔长度羧基化β-CD聚轮烷的制备及细胞摄取效率评价

• 发表时间: 2021
• 作者: Shunyao Zhang;田村篤志;由井伸
• 通讯作者: 由井伸

Intracellular cholesterol-directed therapeutic approaches based on β-cyclodextrin-containing polyrotaxanes

基于含β-环糊精的聚轮烷的细胞内胆固醇定向治疗方法

• DOI: 10.2745/dds.36.293
• 发表时间: 2021
• 期刊: Drug Delivery System
• 作者: Qiang LI;Yun LIU;Mengxue WANG;Yin LIANG;Keiji NARUSE;Ken TAKAHASHI;松永智子;熊本康昭;安楽泰孝;H.Yamanaka,A.Mahara,N.Morimoto and T. Yamaoka;田村篤志
• 通讯作者: 田村篤志

コレステロール代謝変容を標的としたポリロタキサンの医薬応用

聚轮烷改变胆固醇代谢的药物应用

• 发表时间: 2021
• 作者: Atsumichi Tachibana;Jack Adam Noah;Yumie Ono;田村篤志
• 通讯作者: 田村篤志

細胞内コレステロールへ作用するβ-CD含有ポリロタキサンを用いた破骨細胞分化の抑制

使用作用于细胞内胆固醇的含β-CD聚轮烷抑制破骨细胞分化

• 发表时间: 2021
• 作者: Hongfei Zhu;田村篤志;寺内正彦;依田哲也;由井伸彦
• 通讯作者: 由井伸彦

Influence of terminal structure of triethylene glycol-modified polyrotaxanes on their physicochemical properties and biomaterials functions

三甘醇修饰聚轮烷末端结构对其理化性质及生物材料功能的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Moe Ohashi;Atsushi Tamura;Nobuhiko Yui
• 通讯作者: Nobuhiko Yui