概日時計変異マウスを用いた鬱の病態の解明

精神疾患の中でも、取り分け鬱病などの気分障害により医療機関にかかる患者数は年々増加の一途を辿っており、その病態の解明は現代医学・生命科学における喫緊の重要課題である。昨今の鬱治療においては症状の寛解を狙う対症療法のみならず、発症の予防が強く求められている。ここで申請者は、1）概日時計機構と気分調節能との機能的な連関、2）ストレスに対する抵抗力・回復力をもたらすレジリエンス、という二つのコンセプトを足がかりに、この難題に対して分子レベルからのアプローチを試みた。これまでの研究成果より、PER2変異マウスが睡眠相前進症候群、およびストレスレジリエンスの両方の表現型を示すことが明らかになった。また、当該PER2リン酸化シグナルが慢性的なストレスによって惹起されることが判明している。ところが、当該PER2リン酸化反応の分子的な機序については依然として不明な点が多い。当該年度においては、このリン酸化反応を担う責任キナーゼを同定するべく、各種キナーゼ阻害剤および当該リン酸化PER2に特異的な抗体を用いたスクリーニング実験をおこなった。その結果、MAPKファミリーに属するキナーゼが有力な候補であることが判明した。また、このPER2リン酸化抗体と全遺伝子レベルでのsiRNAライブラリーを用い、免疫組織化学をベースとしたスクリーニングアッセイを展開し、当該リン酸化レベルの増加および減少に関わる候補遺伝子を複数同定した。これらPER2リン酸化シグナルにおける分子レベルでの研究は、当該リン酸化シグナルがいかにして概日時計およびストレスレジリエンスに関わるのかを理解するために必須であると考えられる。

精神疾患の中でも、取り分け鬱病などの気分障害により医療機関にかかる患者数は年々増加の一途を辿っており、その病態の解明は現代医学・生命科学における喫緊の重要課題である。昨今の鬱治療においては症状の寛解を狙う対症療法のみならず、発症の予防が強く求められている。ここで申請者は、1）概日時計機構と気分調節能との機能的な連関、2）ストレスに対する抵抗力・回復力をもたらすレジリエンス、という二つのコンセプトを足がかりに、この難題に対して分子レベルからのアプローチを試みた。これまでの研究成果より、PER2変異マウスが睡眠相前進症候群、およびストレスレジリエンスの両方の表現型を示すことが明らかになった。また、当該PER2リン酸化シグナルが慢性的なストレスによって惹起されることが判明している。ところが、当該PER2リン酸化反応の分子的な機序については依然として不明な点が多い。当該年度においては、このリン酸化反応を担う責任キナーゼを同定するべく、各種キナーゼ阻害剤および当該リン酸化PER2に特異的な抗体を用いたスクリーニング実験をおこなった。その結果、MAPKファミリーに属するキナーゼが有力な候補であることが判明した。また、このPER2リン酸化抗体と全遺伝子レベルでのsiRNAライブラリーを用い、免疫組織化学をベースとしたスクリーニングアッセイを展開し、当該リン酸化レベルの増加および減少に関わる候補遺伝子を複数同定した。これらPER2リン酸化シグナルにおける分子レベルでの研究は、当該リン酸化シグナルがいかにして概日時計およびストレスレジリエンスに関わるのかを理解するために必須であると考えられる。