経時的に変化する神経活動を分子発現へと変換する転写調節機構

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神経活動は、活動電位という電気パルスを単位とするスパイク列であり、そのパターンは時間情報である。活動依存的な遺伝子発現に関する研究は古くから行われているものの、経時的に変化する情報をいかにして細胞内の分子が読み取り、多様な遺伝子発現へと変換しているのかについて、これを説明する具体的なシグナル伝達機構は明らかになっていなかった。本研究では、神経活動パターンと遺伝子発現をつなぐ分子モデルとして、神経活動の下流に存在する転写調節因子がそれぞれ固有のカルシウム結合能・親和性をもち、特定の神経活動パターンのみに対して活性化することで上述のような活動パターンのデコーディングを可能としていると考え、嗅細胞に発現する転写調節因子の網羅的なノックアウトマウス作製および解析を行った。まず、網羅的な転写調節因子のノックアウト解析から軸索選別分子の発現制御に関わる転写調節因子を明らかとした。具体的には、軸索選別分子Kirrel2の発現には促進的、PCDH10の発現には抑制的に働く転写調節因子を同定した。また、PCDH10の発現に促進的に関わる転写調節因子の同定に成功し、転写調節因子同士の関係性を解明する実験を試みた。さらに、各転写調節因子のノックアウトマウスにおけるRNA-seq解析を行うことで、それぞれの転写調節因子の下流で発現変化が見られる軸索選別分子の存在を網羅的に明らかとした。これらの結果から、特定の神経活動パターンは細胞内でカルシウム濃度変動を引き起こし、特定のカルシウム依存的な転写調節因子を活性化することで、その下流に存在する複数の軸索選別分子の発現を制御していることが明らかとなった。また、転写調節因子同士およびその下流でのクロストークを介することで、軸索選別分子の発現レベルを複雑にコントロールしており、分子の発現の多様性を作り出していることが想定された。