Establishment of an evaluation method of a chemical-susceptibility for wildlife using counter-QSAR and machine learning

利用反 QSAR 和机器学习建立野生动物化学敏感性评估方法

基本信息

批准号：
20J01553
负责人：
武田一貴
金额：
$ 7.49万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は野生動物における化学物質感受性の種差を非侵襲的に評価する新規評価法の確立を目的とする研究である。従来の化学物質評価は侵襲性の極めて高い化学物質生体曝露試験が必須であり、希少な野生動物においては禁忌である事が挙げられる。これに対し本研究は被毛やデータベース等から非侵襲的に入手可能な遺伝子情報を用いて化学物質感受性の種差を評価する事を想起した。化学物質感受性の種差は主に標的分子・代謝酵素の遺伝子種差で決定される。本研究では野生動物に対する非侵襲的な化学物質感受性評価法としてcounter-QSAR (c-QSAR)コンセプトを提唱しその構築を試みた。c-QSARでは各動物のDNA情報から構築した標的分子・代謝酵素3D構造と対象化学物質の結合性をシミュレートし、そのパラメーターと実測値の相関関係を機械学習法で解析する事でタンパク質の3D構造情報から感受性予測を行う。本手法により、被毛等から非侵襲的に入手可能なDNA情報を基に感受性評価が可能となる。当該研究は東京工業大学でのケモインフォマティクス解析と北海道大学獣医学部での実測値測定を申請者自身が両立する分野横断型の研究を想定していたが、コロナ禍による緊急事態宣言により当該研究期間での研究遂行に多大な支障が生じた。当初の研究計画では研究開始時に北大である程度の実測値測定を行ってから東工大での解析を実施する予定だったが、上記から本計画は実質遂行不可能であり計画の変更を余儀なくされた。そこで研究計画を一部変更し、文献ベースで実測値の報告があるヒト・齧歯類での遺伝子変異とこれに伴う表現型の変化を用いて上記c-QSARコンセプトの一先ずの完成を目指した。この結果、単一のアミノ酸変異であっても分子動力学シミュレーションにより得られる性状に大きな差があり、これを用いた機械学習手法により感受性を予測する事が可能という事が明らかとなった。

这项研究旨在建立一种新的评估方法，该方法无创地评估野生动物化学敏感性的物种差异。常规化学评估需要高度侵入性的化学生物学暴露测试，并且在稀有的野生动物中禁忌。相比之下，这项研究回忆起评估化学易感性的物种差异，使用遗传信息可从外套，数据库等可用，化学敏感性的物种差异主要由靶分子和代谢酶的基因物质差异确定。这项研究提出并试图将反QSAR（C-QSAR）概念构建为评估化学对野生动物易感性的非侵入性方法。 C-QSAR模拟靶分子的结合特性和代谢酶的结合特性和代谢酶3D结构，这些结构由每只动物的DNA信息和目标化学物质的结合构建，并使用机器学习方法分析了其参数与实际测量值之间的相关性，以预测蛋白质3D结构信息的易感性。该方法可以根据头发外发等无创的DNA信息进行敏感性评估。这项研究旨在是一项跨学科研究，在该研究中，申请人本人可以在东京技术研究所进行化学化学信息学分析，又可以在北卡罗派大学的兽医学院进行研究，但该研究期间由官员进行研究，这是一项主要的研究。最初的研究计划是在研究开始时在北海道大学衡量一定数量的实际测量值，然后在东京技术进行分析之前，但是从上述计划中，该计划几乎不可能执行，并且该计划被迫改变。因此，我们已经改变了研究计划，并旨在首先使用人类和啮齿动物中的基因突变来完成C-QSAR概念，据报道这些突变具有基于文献的实际测量值，以及相关的表型变化。结果，已经揭示了即使是单个氨基酸突变在通过分子动力学模拟获得的特性方面有很大不同，并且可以使用此方法使用机器学习方法来预测灵敏度。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The VKORC1 ER-luminal loop mutation (Leu76Pro) leads to a significant resistance to warfarin in black rats (Rattus rattus)

VKORC1 ER-管腔环突变 (Leu76Pro) 导致黑鼠 (Rattusrattus) 对华法林产生显着耐药性

DOI：
10.1016/j.pestbp.2021.104774
发表时间：
2021
期刊：
Pesticide Biochemistry and Physiology
影响因子：
4.7
作者：
Takeda Kazuki;Ikenaka Yoshinori;Fourches Denis;Tanaka Kazuyuki D.;Nakayama Shouta M.M.;Triki Dhoha;Li Xinhao;Igarashi Manabu;Tanikawa Tsutomu;Ishizuka Mayumi
通讯作者：
Ishizuka Mayumi

Comparison of two reducing agents dithiothreitol and tris(3-hydroxypropyl)phosphine for in vitro kinetic assay of vitamin K epoxide reductase.

两种还原剂二硫苏糖醇和三(3-羟丙基)膦用于维生素 K 环氧化物还原酶体外动力学测定的比较。

DOI：
10.1016/j.vas.2020.100095
发表时间：
2020
期刊：
Veterinary and Animal Science.
影响因子：
0
作者：
Kazuki Takeda;Ayuko Morita;Yoshinori Ikenaka;Shouta M.M.Nakayama;Mayumi Ishizuka.
通讯作者：
Mayumi Ishizuka.

Estimating the impacts of mutations on warfarin resistance of vitamin K epoxide reductase based on cheminformatics approaches

基于化学信息学方法估计突变对维生素 K 环氧化物还原酶华法林耐药性的影响