Whole investigation of mechanism of rodenticide resistance of wild rodents and application to novel rodenticide

野生啮齿动物抗药性机制的全面研究及新型灭鼠剂的应用

• 批准号: 17J05808
• 负责人: 武田 一貴
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J05808/
• 关键词: 殺鼠剤; ワルファリン; ビタミンK; ビタミンKエポキシド還元酵素; 薬物代謝; シトクロムP450; ペントースリン酸経路; ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸; 野生動物; 毒性; 感受性評価; 殺鼠剤抵抗性; オオコウモリ; 齧歯類; 化学物質抵抗性; NADPH; 電子伝達系; 野生齧歯類

野生齧歯類はハンタウイルス等種々の人獣共通感染症を媒介するためワルファリンなど殺鼠剤での駆除が行われてきた。しかしこれに抵抗性を示す個体群が世界各地に出現し駆除困難である。この原因として抵抗性メカニズムの全貌が不透明な事が挙げられる。当該研究では抵抗性齧歯類に対しても有効となり得る新規殺鼠剤の開発を目指し、東京の抵抗性齧歯類を継代したクローズドコロニーを用い抵抗性分子メカニズムを解析した。殺鼠剤標的分子ビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）に対して酵素速度論的解析及びin silicoでの結合シミュレーションを実施し、抵抗性への影響が不透明であった結合ポケット外の変異も間接的に結合サイトと殺鼠剤の親和性を低下する事を示した。また、本変異によりVKORの還元活性自体が顕著に低下する事が判明した。加えて、本抵抗性群は解糖系の側路であるペントースリン酸経路におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）産生能が高い事が判明した。NADPHは薬物代謝酵素シトクロムP450等の電子供与体として機能する。本抵抗性群では高NADPH産生能により肝臓でのP450による殺鼠剤解毒能が向上しているという新規メカニズムを有している事が示唆される結果が得られた。以上、本研究から殺鼠剤抵抗性には標的分子VKORの変異に加え、ペントースリン酸経路やシトクロムP450といった複合的な要素が関与する事が明らかとなり、以上の要素を標的とする新規殺鼠剤への応用などが期待される。また、殺鼠剤散布の野生動物への影響を評価するため小笠原諸島の野生動物の殺鼠剤感受性評価を行った。アオウミガメは殺鼠剤の体内半減期が長く蓄積性が高い傾向があった。一方フルーツバットは殺鼠剤の代謝能が高いなど感受性には大きな動物種差が存在する事が示唆され、実験動物に加え動物種横断的な評価が求められる結果となった。

Wild rodents are the vectors of human-to-human infectious diseases, such as rodents. The resistance of individual populations is difficult to eliminate all over the world The reason for this is resistance. The whole picture is opaque. When the study was conducted, the development of new mouse killing agents was pointed out, and the resistance of mouse killing agents was analyzed. The target molecule VKOR is related to enzyme rate-theoretic analysis and in silico binding, and the effect of resistance is opaque. The binding of VKOR is different from that of indirect binding and the affinity of VKOR is low. The activity of VKOR was found to be low in nature. In addition, the resistance group can produce NADPH in the side pathway of sugar hydrolysis system. NADPH is an electron donor for metabolic enzymes such as P450. This resistance group has high NADPH production energy, P450, antidotal activity, and antidotal activity. In this study, the target molecule VKOR of rodent resistance was added to the target molecule P450, and the target molecule VKOR was added to the target molecule P450. Evaluation of the impact of rodent dispersal on wildlife in the Ogasawara Islands The half-life of the mouse is long and the accumulation is high. The metabolic energy of the killing agent is high, the sensitivity is high, and the animal species difference exists.

项目成果

Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of first-generation anticoagulant rodenticide warfarin with Egyptian fruit bats (Rousettus aegyptiacus) for risk assessment of Bonin fruit bats (Pteropus pselaphon)

第一代抗凝血灭鼠剂华法林对埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）的药代动力学/药效学分析，用于博宁果蝠（Pteropus pselaphon）的风险评估

• 发表时间: 2019
• 作者: Ayuko Morita;Kazuki Takeda;Kosuke Manago;Shouta M.M. Nakayama;Yusuke Kawai;Yoshinori Ikenaka;Mayumi Ishizuka
• 通讯作者: Mayumi Ishizuka

単回投与試験によるコウモリの抗凝血系殺鼠剤リスクアセスメントの実施

使用单剂量研究对蝙蝠中的抗凝血灭鼠剂进行风险评估

• 发表时间: 2019
• 作者: 真砂皓大;武田 一貴;中山 翔太;森田 鮎子;池中 良徳;石塚 真由美
• 通讯作者: 石塚 真由美

衛生動物の事典

卫生动物百科全书

• 发表时间: 2020
• 作者: 津田 良夫;安居院 宣昭;谷川 力;夏秋優;林利彦;平林公男;山内健生
• 通讯作者: 山内健生

肝灌流試験、in vitro酵素活性試験による東京由来ワルファリン抵抗性クマネズミのワルファリン代謝能の解明

通过肝脏灌注试验和体外酶活性试验阐明东京华法林耐药黑大鼠的华法林代谢能力

• 发表时间: 2017
• 作者: 武田一貴;池中良徳;田中和之;谷川力;中山翔太;水川葉月;石塚真由美
• 通讯作者: 石塚真由美

東京のワルファリン抵抗性ラットの抵抗性獲得機序の解明：ペントースリン酸経路の亢進を通したワルファリン代謝の活性化

东京华法林耐药大鼠耐药获得机制的阐明：通过增强戊糖磷酸途径激活华法林代谢

• 发表时间: 2017
• 作者: 武田一貴;池中良徳;田中和之;谷川力;中山翔太;水川葉月;石塚真由美
• 通讯作者: 石塚真由美