多発性筋炎における運動の抗炎症及び抗酸化機序の解明

阐明运动对多发性肌炎的抗炎和抗氧化机制

• 批准号: 20J01754
• 负责人: 檜森 弘一
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J01754/
• 关键词: 多発性筋炎; Nrf2; 炎症誘発性筋力低下; 伸張性収縮; 運動療法

本研究全体の目的は、多発性筋炎による筋力低下のメカニズムを解明し、安全かつ有効な治療法を確立することである。令和４年度は、Nrf2の欠損により多発性筋炎による筋量や筋力の低下が軽減するメカニズムを検討した。方法は、筋特異的Nrf2欠損（Nrf2mKO）マウスとその野生型同腹子にミオシンタンパクで免疫（１週間おきに３回）することで実験的自己免疫性筋炎（EAM）を誘導した。最終免疫から２週間後に長趾伸筋と前脛骨筋を採取し、サイトカインの発現、ケモカインの発現および骨格筋組織に浸潤した炎症性細胞の分布や数をRT-PCR、リアルタイムPCR、蛍光免疫染色およびフローサイトメトリーを用いて評価した。その結果、野生型マウスでは、EAMにより筋量や筋力の低下、炎症性サイトカイン（TNF-αとIFN-γ）やケモカイン（CCL5とCXCL16）mRNAの発現の増加、および骨格筋に浸潤したCD8+T細胞やCD4+T細胞の数の増加が観察された。一方、Nrf2mKOマウスでは、EAMによる筋量や筋力の低下が軽減されるとともに、ケモカイン mRNAの発現や浸潤した炎症性細胞数の増加が抑制された。また、EAMによる骨格筋のケモカインの変動を詳細に検討するため、C2C12筋管細胞にTNF-αとIFN-γを添加し、24時間後に細胞を回収した後、ケモカインのmRNA発現を評価した。その結果、TNF-αとIFN-γを添加したC2C12筋管細胞では、CCL5とCXCL16 mRNAの発現が増加した。これらの結果から、骨格筋におけるNrf2の欠損によりEAMによる筋量や筋力の低下が軽減した要因には、炎症性細胞浸潤の軽減が関与すると考えられる。さらに、この炎症性細胞浸潤の軽減には、筋細胞由来ケモカインの発現抑制が関与する可能性が示唆された。

这项研究的目的是阐明由多发性肌炎引起的肌肉无力机制，并建立安全有效的治疗方法。在2022年，我们研究了减少因NRF2缺乏引起的多聚肌炎引起的肌肉质量和强度损失的机制。该方法是通过对肌肉特异性NRF2缺陷型（NRF2MKO）小鼠及其肌球蛋白蛋白（每周三次）免疫肌肉特异性NRF2缺陷型（NRF2MKO）小鼠来诱导实验性自身免疫性肌球蛋白蛋白（NRF2MKO）。最终免疫后两周，使用RT-PCR，实时PCR，荧光免疫稳定和流式细胞仪评估了细胞因子的表达，趋化因子表达以及浸润到骨骼肌组织中的延伸伸肌的伸肌和胫骨前肌。结果，在野生型小鼠中，EAM表现出肌肉质量和强度的降低，炎性细胞因子（TNF-α和IFN-γ）的表达增加，趋化因子（CCL5和CXCL16）mRNA以及CD8+和CD4+ T细胞的数量增加。另一方面，NRF2MKO小鼠降低了由EAM引起的肌肉质量和肌肉强度，并抑制了趋化因子mRNA的表达以及浸润性炎性细胞数量的增加。此外，为了检查由EAM详细引起的骨骼肌趋化因子的变化，将TNF-α和IFN-γ添加到C2C12肌管细胞中，并收集24小时后，评估了趋化因子的mRNA表达。结果，在补充TNF-α和IFN-γ的C2C12肌管细胞中，CCL5和CXCL16 mRNA的表达增加。这些结果表明，炎症细胞浸润的减少被认为是降低骨骼肌NRF2缺陷引起的EAM引起的肌肉质量和强度的因素。此外，有人提出，抑制肌肉细胞衍生的趋化因子可能与减少这种炎性细胞浸润有关。

项目成果

Eccentric Resistance Training Ameliorates Muscle Weakness in a Mouse Model of Idiopathic Inflammatory Myopathies

• DOI: 10.1002/art.41594
• 发表时间: 2021-03-25
• 期刊: ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY
• 影响因子: 13.3
• 作者: Himori, Koichi;Ashida, Yuki;Yamada, Takashi
• 通讯作者: Yamada, Takashi

Nrf2 regulates skeletal muscle mass and function in a mouse model of experimental autoimmune myositis

Nrf2 调节实验性自身免疫性肌炎小鼠模型中的骨骼肌质量和功能

• 发表时间: 2021
• 作者: Koichi Himori;Mami Yamada;Mitsuharu Okutsu
• 通讯作者: Mitsuharu Okutsu

骨格筋におけるNrf2の欠損は多発性筋炎によるT細胞の浸潤と筋量の低下を軽減する

骨骼肌中 Nrf2 缺乏会减弱多发性肌炎诱导的 T 细胞浸润和肌肉质量损失

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakamaru Ryo;Shiraishi Yasuyuki;Niimi Nozomi;Ueda Ikuko;Ikemura Nobuhiro;Suzuki Masahiro;Noma Shigetaka;Inohara Taku;Numasawa Yohei;Fukuda Keiichi;Kohsaka Shun;檜森弘一，山田麻未，奥津光晴．
• 通讯作者: 檜森弘一，山田麻未，奥津光晴．

持久性運動が多発性筋炎による持久性運動能力の低下を改善するメカニズムの解明

阐明耐力运动改善多发性肌炎引起的耐力运动能力下降的机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Genta Toya;Kazuhiro Goto;Kazuo Okanoya;Shoko Yuki;松岡俊将;檜森弘一，山田麻未，奥津光晴．
• 通讯作者: 檜森弘一，山田麻未，奥津光晴．

Preconditioning contractions prevent prolonged force depression and Ca2+-dependent proteolysis of STAC3 after damaging eccentric contractions

预适应收缩可防止破坏性离心收缩后 STAC3 的长期力抑制和 Ca2 依赖性蛋白水解

• DOI: 10.1152/japplphysiol.00463.2021
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Applied Physiology
• 影响因子: 3.3
• 作者: Ashida Yuki;Himori Koichi;Tamai Katsuyuki;Kimura Iori;Yamada Takashi
• 通讯作者: Yamada Takashi