多発性筋炎における運動の抗炎症及び抗酸化機序の解明

阐明运动对多发性肌炎的抗炎和抗氧化机制

• 批准号: 20J01754
• 负责人: 檜森 弘一
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J01754/
• 关键词: 多発性筋炎; Nrf2; 炎症誘発性筋力低下; 伸張性収縮; 運動療法

本研究全体の目的は、多発性筋炎による筋力低下のメカニズムを解明し、安全かつ有効な治療法を確立することである。令和４年度は、Nrf2の欠損により多発性筋炎による筋量や筋力の低下が軽減するメカニズムを検討した。方法は、筋特異的Nrf2欠損（Nrf2mKO）マウスとその野生型同腹子にミオシンタンパクで免疫（１週間おきに３回）することで実験的自己免疫性筋炎（EAM）を誘導した。最終免疫から２週間後に長趾伸筋と前脛骨筋を採取し、サイトカインの発現、ケモカインの発現および骨格筋組織に浸潤した炎症性細胞の分布や数をRT-PCR、リアルタイムPCR、蛍光免疫染色およびフローサイトメトリーを用いて評価した。その結果、野生型マウスでは、EAMにより筋量や筋力の低下、炎症性サイトカイン（TNF-αとIFN-γ）やケモカイン（CCL5とCXCL16）mRNAの発現の増加、および骨格筋に浸潤したCD8+T細胞やCD4+T細胞の数の増加が観察された。一方、Nrf2mKOマウスでは、EAMによる筋量や筋力の低下が軽減されるとともに、ケモカイン mRNAの発現や浸潤した炎症性細胞数の増加が抑制された。また、EAMによる骨格筋のケモカインの変動を詳細に検討するため、C2C12筋管細胞にTNF-αとIFN-γを添加し、24時間後に細胞を回収した後、ケモカインのmRNA発現を評価した。その結果、TNF-αとIFN-γを添加したC2C12筋管細胞では、CCL5とCXCL16 mRNAの発現が増加した。これらの結果から、骨格筋におけるNrf2の欠損によりEAMによる筋量や筋力の低下が軽減した要因には、炎症性細胞浸潤の軽減が関与すると考えられる。さらに、この炎症性細胞浸潤の軽減には、筋細胞由来ケモカインの発現抑制が関与する可能性が示唆された。

The overall objective of this study is to clarify and establish a safe and effective treatment for multiple tendonitis. In 2010 and 2014, Nrf2 deficiency caused by multiple tendonitis and decreased tendon strength was investigated. Methods: To induce autoimmune tendonitis (EAM) by immunizing with muscle-specific Nrf2 deficiency (Nrf2 mKO) and wild-type isozyme (1 week, 3 cycles). 2 weeks after the final immunization, the long toe extensor tendon and anterior tibial tendon were collected, the development of inflammatory cells, the distribution of inflammatory cells in the bone tissue, and the evaluation of the number of inflammatory cells by RT-PCR, fluorescent PCR, and fluorescent immunostaining. As a result, wild-type tumors, EAM, decreased tendon strength, increased expression of inflammatory cytokines (TNF-α and IFN-γ), and increased numbers of CD8 +T cells and CD4 +T cells infiltrated bone marrow were observed. The expression of Nrf2 mKO mRNA and the increase of inflammatory cells were inhibited. The expression of TNF-α and IFN-γ in C2C12 tendon cells was evaluated after 24 hours of incubation. As a result, the expression of TNF-α and IFN-γ in C2C12 muscle cells increased, and the expression of CCL5 and CXCL16 mRNA increased. The results showed that the decrease of Nrf2 in bone marrow and muscle mass and muscle strength was mainly due to the decrease of inflammatory cell infiltration. This indicates the possibility that the reduction of inflammatory cell infiltration and the inhibition of muscle cell development are related.

项目成果

Nrf2 regulates skeletal muscle mass and function in a mouse model of experimental autoimmune myositis

Nrf2 调节实验性自身免疫性肌炎小鼠模型中的骨骼肌质量和功能

• 发表时间: 2021
• 作者: Koichi Himori;Mami Yamada;Mitsuharu Okutsu
• 通讯作者: Mitsuharu Okutsu

Eccentric Resistance Training Ameliorates Muscle Weakness in a Mouse Model of Idiopathic Inflammatory Myopathies

• DOI: 10.1002/art.41594
• 发表时间: 2021-03-25
• 期刊: ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY
• 影响因子: 13.3
• 作者: Himori, Koichi;Ashida, Yuki;Yamada, Takashi
• 通讯作者: Yamada, Takashi

骨格筋におけるNrf2の欠損は多発性筋炎によるT細胞の浸潤と筋量の低下を軽減する

骨骼肌中 Nrf2 缺乏会减弱多发性肌炎诱导的 T 细胞浸润和肌肉质量损失

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakamaru Ryo;Shiraishi Yasuyuki;Niimi Nozomi;Ueda Ikuko;Ikemura Nobuhiro;Suzuki Masahiro;Noma Shigetaka;Inohara Taku;Numasawa Yohei;Fukuda Keiichi;Kohsaka Shun;檜森弘一，山田麻未，奥津光晴．
• 通讯作者: 檜森弘一，山田麻未，奥津光晴．

持久性運動が多発性筋炎による持久性運動能力の低下を改善するメカニズムの解明

阐明耐力运动改善多发性肌炎引起的耐力运动能力下降的机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Genta Toya;Kazuhiro Goto;Kazuo Okanoya;Shoko Yuki;松岡俊将;檜森弘一，山田麻未，奥津光晴．
• 通讯作者: 檜森弘一，山田麻未，奥津光晴．

Preconditioning contractions prevent prolonged force depression and Ca2+-dependent proteolysis of STAC3 after damaging eccentric contractions

预适应收缩可防止破坏性离心收缩后 STAC3 的长期力抑制和 Ca2 依赖性蛋白水解

• DOI: 10.1152/japplphysiol.00463.2021
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Applied Physiology
• 影响因子: 3.3
• 作者: Ashida Yuki;Himori Koichi;Tamai Katsuyuki;Kimura Iori;Yamada Takashi
• 通讯作者: Yamada Takashi